ایمونوتراپی سرطان می‌تواند سلول‌های T، قاتلان تخصصی سرطان در سیستم ایمنی را علیه تومورها آزاد کند. اما یک محدودیت اساسی وجود دارد: این سلول‌ها می‌توانند قبل از اینکه سرطان از بین برود، فرسوده شوند. این وضعیت که به عنوان خستگی سلول T شناخته می‌شود، باعث می‌شود که سلول‌ها نتوانند حمله قوی خود را حفظ کنند یا رشد تومور را کنترل کنند.
این مشکل به ویژه برای مهارکننده‌های ایست بازرسی، داروهای ایمونوتراپی طراحی شده برای حذف محدودیت‌های بیولوژیکی که به طور معمول فعالیت سلول T را محدود می‌کنند، مهم بوده است.
"یک جنبه غم‌انگیز از خستگی سلول T این است که ایمونوتراپی به نظر می‌رسد برای بیماران کار می‌کند و سپس از بین می‌رود،" می‌گوید سانتوشا واردانا، دکترای پزشکی، یک پزشک-دانشمند در مرکز سرطان Memorial Sloan Kettering (MSK) که بیماران مبتلا به لنفوم را درمان می‌کند. "بسیاری از آنها وعده کوتاهی را تجربه می‌کنند که فقط برای از دست دادن آن گرفته می‌شود."
محققان در آزمایشگاه دکتر واردانا اکنون مولکول سیگنالینگ MEK را به عنوان یک محرک مهم این فرآیند خستگی شناسایی کرده‌اند. بر اساس مطالعات حیوانی منتشر شده در Immunity، یافته‌ها نشان می‌دهد که مسدود کردن MEK ممکن است خستگی سلول T را کند کرده و به طور بالقوه ایمونوتراپی را موثرتر کند.
"ما از به کارگیری این یافته برای افزایش انواع مختلف ایمونوتراپی هیجان‌زده هستیم،" می‌گوید دکتر واردانا. "مهارکننده‌های MEK که توسط FDA تأیید شده‌اند در حال حاضر در دسترس هستند، بنابراین این رویکرد می‌تواند بدون تأخیر زیاد در انسان آزمایش شود."
چگونه MEK سلول‌های T را به سمت خستگی سوق می‌دهد
دانشمندان به تازگی شروع به درک فرآیندهایی کرده‌اند که باعث خستگی سلول‌های T می‌شوند. در سال 2020، آزمایشگاه دکتر واردانا یک قطعه مهم از این پازل را شناسایی کرد: متابولیسم سلول‌ها، یعنی فرآیندهای شیمیایی که از آن برای تبدیل مواد مغذی به انرژی استفاده می‌کنند.
هنگامی که سلول‌های T به طور مداوم در معرض آنتی‌ژن‌های تومور (پروتئین‌های سرطانی که سیستم ایمنی به عنوان خارجی می‌بیند) قرار می‌گیرند، می‌توانند میتوکندری‌های داخل سلول‌ها را بیش از حد بار کنند. میتوکندری‌ها مسئول تبدیل مواد مغذی به انرژی هستند که سلول‌ها می‌توانند از آن استفاده کنند.
"یک تقاضای متابولیک بزرگ به دلیل این که سلول‌های T با سلول‌های سرطانی مواجه می‌شوند و سعی می‌کنند پروتئین‌های ضد سرطانی یا سیتوتوکسیک تولید کنند، وجود دارد،" می‌گوید دکتر واردانا. "به نظر می‌رسد تصمیم به تولید سطوح بالای این پروتئین‌ها توسط MEK تنظیم می‌شود."
اگر MEK بیش از حد فعال شود، در نهایت می‌تواند سلول‌های T را به سمت خستگی نهایی سوق دهد، یک حالت تخلیه شدید که در آن ایمونوتراپی دیگر نمی‌تواند آنها را دوباره فعال کند.
"ما متوجه شدیم که خستگی سلول T صرفاً از دست دادن عملکرد نیست - این نشان دهنده عدم تعادل بین کاری است که این سلول‌ها باید انجام دهند و انرژی موجود آنها،" می‌گوید تانمانا میترا، دکترای علوم، دانشجوی آزمایشگاه واردانا و نویسنده اول این مطالعه.
به طرز شگفت‌انگیزی، تیم دریافت که سلول‌های T خسته از نظر متابولیکی کند نیستند. در واقع، آنها بسیار فعال بودند. هنگامی که محققان سلول‌ها را با مهارکننده‌های MEK درمان کردند، سلول‌های T بیشتر تکثیر شدند در حالی که انرژی کمتری مصرف می‌کردند.
"این پارادوکس باعث شد که بپرسیم تمام آن انرژی کجا می‌رود، و ما دریافتیم که این سلول‌ها منابع زیادی را صرف ساخت پروتئین می‌کنند،" توضیح می‌دهد دکتر میترا. "این دیدگاه ما را در مورد خستگی سلول T تغییر داد - از مشکلی از انرژی ناکافی به مشکلی از تقاضای انرژی بیش از حد."
کمک به سلول‌های T برای حفظ سرعت خود
یافته‌ها نشان داد که کاهش سیگنالینگ MEK می‌تواند فشار بر سلول‌های T را برای تولید مداوم پروتئین‌های سیتوتوکسیک کاهش دهد. این به نوبه خود به برخی از سلول‌ها اجازه می‌دهد تا فعال بمانند و توانایی تجدید خود را برای مدت طولانی‌تری حفظ کنند و به طور بالقوه اثربخشی ایمونوتراپی را افزایش دهند.
این مفهوم شبیه به حفظ سرعت در طول یک سفر جاده‌ای طولانی به جای رانندگی با سرعت کامل از ابتدا تا انتها است. کاهش شدت می‌تواند به حفظ سوخت کافی برای ادامه کمک کند.
در مدل‌های آزمایشگاهی، مسدود کردن سیگنالینگ MEK به سلول‌های T اجازه داد حتی در شرایط دشوار اطراف یک تومور باقی بمانند.
اما محققان هشدار می‌دهند که سرکوب MEK احتمالاً رویکرد درستی برای هر بیمار سرطانی نیست.
خستگی سلول T می‌تواند محافظت‌کننده نیز باشد
دانشمندان اکنون درک می‌کنند که خستگی سلول T پیچیده‌تر از صرفاً از دست دادن قدرت سلول‌های ایمنی است. ایمونولوژیست MSK، آندره‌آ شیتینگر، دکترای علوم، قبلاً دریافت که سلول‌های T می‌توانند به عنوان یک مکانیسم بقا وارد حالت خسته شوند. با کاهش فعالیت خود، از تحریک بیش از حد و مرگ جلوگیری می‌کنند.
"همانطور که در مورد خستگی سلول T بیشتر آموخته‌ایم،" می‌گوید دکتر واردانا، "به طور فزاینده‌ای درک کرده‌ایم که اینطور نیست که سلول‌های T خسته بد هستند، بنابراین بیایید سعی کنیم این فرآیند را با دارو معکوس کنیم. در عوض، خستگی بیشتر یک حالت تعادل است که به سلول‌ها اجازه می‌دهد زنده بمانند و به حرکت خود ادامه دهند - تقریباً مانند یک 'حالت ایمن' برای سلول‌های T."
هنگامی که یک سلول T به طور فعال به سرطان حمله می‌کند و پروتئین‌های سیتوتوکسیک تولید می‌کند، میتوکندری‌های آن باید مواد مغذی را از غذا به آدنوزین تری فسفات (ATP) تبدیل کنند. ATP مولکولی است که سلول‌ها عمدتاً از آن برای ذخیره و انتقال انرژی استفاده می‌کنند.
"ATP را به عنوان ارز در یک صندوق در نظر بگیرید که سلول آن را خرج می‌کند،" می‌گوید دکتر واردانا. "اگر ATP را برای یک چیز خرج کنید، برای انجام چیز دیگری کافی ندارید. برنامه خستگی نشانه‌ای است که موجودی حساب بانکی سلول در حال نزدیک شدن به صفر است. MEK به سلول‌های خسته می‌گوید که آیا سوخت را حفظ کنند یا به سراغ آن بروند. آنچه ما پیدا کردیم این است که مهار MEK سلول‌ها را محافظه‌کارتر می‌کند - به آنها کمک می‌کند تا زنده بمانند و در عین حال سرعت تولید پروتئین‌هایی را که در واقع سلول‌های سرطانی را از بین می‌برند، کاهش دهند."
این باعث می‌شود MEK هم بخشی از مشکل و هم بخشی از راه حل باشد. فعالیت قوی MEK به سلول‌های T کمک می‌کند تا با حداکثر شدت حمله کنند، اما همچنین می‌تواند آنها را به سمت فرسودگی کامل سوق دهد. بنابراین، مسدود کردن MEK شامل یک معامله است: حمله ایمنی ممکن است کمتر شدید شود، اما سلول‌های مبارزه با سرطان می‌توانند برای مدت طولانی‌تری زنده بمانند.
اینکه یک پاسخ ایمنی کوتاه و قدرتمند یا یک پاسخ آهسته‌تر و طولانی‌تر ترجیح داده شود، ممکن است به ویژگی‌های سرطان یک بیمار بستگی داشته باشد.
وقتی سلول‌های T ممکن است نیاز به سرعت کامل داشته باشند
به گفته دکتر واردانا، مهارکننده‌های MEK باید به طور انتخابی استفاده شوند. دو عامل می‌تواند نشان دهد که بیمار به احتمال زیاد به ایمونوتراپی پاسخ می‌دهد:
- تومورها کوچک هستند.
- بیماران تعداد زیادی سلول ایمنی دارند که به تومور حمله می‌کنند - معمولاً به این دلیل که تومور جهش‌های زیادی دارد که آن را قابل تشخیص می‌کند.
"در این بیماران، حفظ سلول‌های T آنقدر مهم نیست،" می‌گوید او. "این مانند رانندگی با یک هشتم مخزن باقی مانده است، اما می‌توانید خط پایان را ببینید. در این بیماران، شما فقط اجازه می‌دهید ماشین به سوزاندن گاز ادامه دهد - به عبارت دیگر، رویکرد ایمونوتراپی سنتی را در پیش بگیرید. این بیمارانی هستند که احتمالاً به مهار MEK نیازی ندارند."
ممکن است وضعیت برای بیمارانی که تومورهای بزرگ یا سلول‌های ایمنی نسبتاً کمی برای مبارزه با تومور دارند متفاوت باشد.
در این موارد، ایجاد یک پاسخ آهسته‌تر و پایدار با یک مهارکننده MEK می‌تواند به سلول‌های T کمک کند تا حتی اگر تا حدی خسته شده باشند، برای مدت طولانی‌تری حاضر بمانند. این پایداری ممکن است به ویژه زمانی مهم باشد که کار در دست (تومور) بزرگ باشد یا نیروی کار (تعداد سلول‌های T) کم باشد.
کاربردهای بالقوه در ایمونوتراپی سرطان
دکتر واردانا می‌گوید که مهار دقیق MEK می‌تواند به طور بالقوه چندین نوع ایمونوتراپی را بهبود بخشد.
مهارکننده‌های ایست بازرسی: مهار MEK قبلاً در ملانوما هنگامی که با مهارکننده‌های ایست بازرسی و یک درمان هدفمند به نام مهارکننده BRAF ترکیب شود، اثربخشی نشان داده است.
درمان سلول‌های T گیرنده آنتی‌ژن کیمری (CAR): "ما فکر می‌کنیم که این رویکرد می‌تواند به طور چشمگیری پایداری سلول T را افزایش دهد، که یک مشکل بزرگ در درمان CAR T cell بوده است،" می‌گوید دکتر واردانا.
درمان نفوذ لنفوسیت تومور (TIL): این درمان از سلول‌های ایمنی استفاده می‌کند که قبلاً به سرطان بیمار حمله کرده‌اند و تعداد آنها را افزایش می‌دهد. استفاده از مهار MEK قبل یا بعد از درمان TIL می‌تواند به طور بالقوه به موثرترین سلول‌های TIL مبارزه با تومور کمک کند تا مدت بیشتری زنده بمانند.
آنتی‌بادی‌های بیسپسیفیک: این پروتئین‌های ساخته شده در آزمایشگاه طوری طراحی شده‌اند که به طور همزمان به دو هدف مختلف متصل شوند. آنها می‌توانند سلول‌های T را به شدت فعال کنند، اما این تحریک شدید نیز ممکن است به خستگی کمک کند.
"این مطالعه نشان می‌دهد که اهمیت درک اصول اساسی بیولوژی سلول T - آنچه تعادل بین حفظ انرژی و فعالیت قوی مبارزه با سرطان را تعیین می‌کند،" می‌گوید دکتر واردانا. "هنگامی که پاسخ را بدانیم، امکانات درمانی واقعاً شروع به گسترش می‌کنند."
نکات کلیدی
- سلول‌های T می‌توانند با شناسایی و حمله مداوم به سرطان خسته شوند و توانایی آنها را برای کنترل تومورها کاهش دهند.
- مولکول سیگنالینگ MEK به نظر می‌رسد نقش مهمی در سوق دادن سلول‌های T به سمت خستگی دارد.
- مسدود کردن MEK ممکن است با کاهش تقاضای انرژی سلول‌ها، این فرآیند را کند کند و به طور بالقوه به آنها کمک کند تا در طول درمان سرطان برای مدت طولانی‌تری باقی بمانند.
- محققان پیشنهاد می‌کنند که این استراتژی می‌تواند به ویژه برای بیمارانی که به ایمونوتراپی سنتی پاسخ ضعیفی می‌دهند، از جمله کسانی که تومورهای بزرگ یا سلول‌های ایمنی نسبتاً کمی برای تشخیص سرطان دارند، مفید باشد.
نویسندگان اضافی در این مطالعه شامل جهان رحمان، مدلین هوی، یان-تینگ چن، روبن خوزه ژسوس فاوستینو راموس، هوی لیو، تراویس هارتمن، جاستین کراس، میگل د خوسوس، مورگان هوس، والری لانگو و پات زانزونیکو هستند.