یک جنین ماهی گورخر زنده با اکتین، داربست داخلی که به سلول‌ها شکل می‌دهد و به آن‌ها اجازه حرکت می‌دهد، به رنگ فیروزه‌ای نشان داده شده و سلول‌های مرده بلعیده شده به رنگ قرمز هستند. لایه بیرونی جنین حتی در حالی که سلول‌های منفرد در آن مواد مرده را در بر می‌گیرند، دست نخورده و مهر و موم شده باقی می‌ماند. اعتبار: Laura F. Bianchi/Centro de Regulación Genómica
پروتئینی که بیشتر به خاطر کمک به اتصال سلول‌ها و بافت‌ها شناخته می‌شود، نقش غیرمنتظره دیگری نیز دارد. محققان دریافتند که این پروتئین همچنین به سلول‌های پوششی کمک می‌کند تا سلول‌های مرده مجاور را در بر بگیرند.
این کشف می‌تواند پیامدهایی برای التهاب مزمن داشته باشد. بقایای سلول‌های در حال مرگ یکی از عوامل اصلی پاسخ‌های التهابی است، بنابراین درک چگونگی حذف این مواد توسط بافت‌ها ممکن است سرنخ‌های جدیدی در مورد آنچه در صورت شکست فرآیند پاکسازی رخ می‌دهد، ارائه دهد.
این مطالعه که در Nature Communications منتشر شده است، بر روی کمپلکس E-cadherin تمرکز دارد. این سیستم مولکولی شامل E-cadherin همراه با سه پروتئین اضافی است. آن‌ها با هم سلول‌های پوششی را که خطوط مناطقی مانند پوست، روده و راه‌های هوایی را تشکیل می‌دهند، به هم متصل می‌کنند و به بافت‌ها استحکام ساختاری مورد نیاز برای سالم ماندن می‌دهند. در این بافت‌ها، هر سلول به مولکول‌های E-cadherin روی سلول‌های مجاور متصل می‌شود.
چسب سلولی نقش پاکسازی را بر عهده می‌گیرد
تیمی به رهبری Verena Ruprecht بافت‌های پوششی را در جنین‌های زنده ماهی گورخر و موش بررسی کرد. آن‌ها دریافتند که همان ماشین‌آلات مولکولی همچنین در دقیقاً مکانی که یک سلول در حال مرگ با بافت تماس پیدا می‌کند، جمع می‌شوند.
محققان می‌خواستند بدانند که آیا E-cadherin و شرکای آن به سلول در حال مرگ به همان روشی که به طور معمول به سلول‌های پوششی مجاور متصل می‌شوند، متصل می‌شوند یا خیر. برای آزمایش این احتمال، دو آزمایش انجام دادند.
اول، آن‌ها بافتی را با سلول‌های در حال مرگ که E-cadherin از آن‌ها جدا شده بود، ارائه کردند. بافت پوششی آن سلول‌ها را به همان اندازه مؤثر سلول‌های در حال مرگ معمولی حذف کرد. سپس، تیم قطرات چربی را وارد کرد که حاوی هیچ پروتئینی نبودند اما سیگنالی را حمل می‌کردند که به طور معمول روی سطح سلول‌های در حال مرگ نمایش داده می‌شود. سلول‌های پوششی آن قطرات را نیز در بر گرفتند.
"ما کنجکاو بودیم که دریابیم سلول‌های پوششی ماشین‌آلات چسبندگی مولکولی خود - "چسبی" که به طور معمول آن‌ها را به هم متصل می‌کند - را برای در بر گرفتن سلول‌های در حال مرگ بازسازی می‌کنند،" می‌گوید ICREA Research Professor Verena Ruprecht، نویسنده ارشد این مطالعه.
چگونگی خوردن سلول‌ها بدون تخریب سد
در بر گرفتن چیزی تقریباً به اندازه یک سلول دیگر یک مشکل مکانیکی دشوار را ایجاد می‌کند. سلول‌های پوششی به طور محکم در سدهایی که اغلب باید مهر و موم شده باقی بمانند، حتی در حالی که سلول‌های منفرد شکل خود را برای حذف بقایا تغییر می‌دهند، بسته‌بندی شده‌اند.
تصویربرداری زنده نشان داد که چگونه آن‌ها این کار را انجام می‌دهند. سطوح بالایی و پایینی یک سلول پوششی واحد می‌توانند از یکدیگر متفاوت عمل کنند. سطح پایینی کشیده و خم می‌شود تا سلول مرده را در بر بگیرد، در حالی که طرف مقابل نسبتاً بدون تغییر باقی می‌ماند.
آن سطح بالایی که ممکن است با محیط بیرونی یا فضای باز مانند داخل یک لومن روبرو شود، به حفظ سد بافتی ادامه می‌دهد. اندازه‌گیری‌های انجام شده قبل، در حین و بعد از در بر گرفتن نشان داد که مساحت سطح بالایی تغییر چندانی نکرده است. در مقابل، سطح پایینی در طول فرآیند "خوردن" دچار تغییر شکل قابل توجهی شد.
Ruprecht رفتار را با ردیفی از رقاصانی مقایسه می‌کند که بازوهایشان به هم گره خورده است. قسمت بالایی بدن آن‌ها ثابت می‌ماند در حالی که پاهایشان حرکات پیچیده‌تری را هنگام ظاهر شدن یک سلول در حال مرگ انجام می‌دهند. او می‌گوید: "این همان رقاص با یک رقص متفاوت است."
یک طناب مولکولی و ترمز
محققان همچنین مکانیک‌هایی را که به سلول‌ها اجازه می‌دهد این پاکسازی را انجام دهند، بررسی کردند.
یک پروتئین در کمپلکس E-cadherin دقیقاً مانند یک طناب عمل می‌کرد. این پروتئین مجموعه مولکولی را به اسکلت داخلی سلول متصل می‌کرد و اجازه می‌داد نیرو در سراسر سطح ماده در حال بلع منتقل شود. هنگامی که سلول‌ها فاقد این پروتئین اتصال‌دهنده بودند، یا فاقد ناحیه خاصی بودند که آن را به اسکلت متصل می‌کند، دیگر نمی‌توانستند سلول‌های مرده را ببلعند.
یک جزء دیگر بیشتر مانند ترمزی بر روی ماشین آلات انقباضی سلول عمل می‌کرد. به طور شگفت‌آوری، حذف این ترمز فرآیند پاکسازی را موثرتر نمی‌کرد. در عوض، سلول بیش از حد سفت شد و توانایی خود را برای حذف مناسب سلول‌های در حال مرگ از دست داد.
همان مکانیسم در پستانداران نیز ظاهر می‌شود
سپس تیم بررسی کرد که آیا این فرآیند به جنین‌های ماهی گورخر محدود می‌شود یا خیر.
در جنین‌های اولیه موش، مسدود کردن E-cadherin باعث می‌شد سلول‌های در حال مرگ پاکسازی نشوند. این با نتایج مشاهده شده در ماهی گورخر مطابقت داشت و نشان می‌دهد که این مکانیسم در بین مهره‌داران مشترک است.
کار جدید بر اساس تحقیقات قبلی Ruprecht ساخته شده است که نشان می‌دهد جنین‌ها می‌توانند از بافت‌های پوششی برای حذف همکاری سلول‌های در حال مرگ استفاده کنند. این رفتار نشان‌دهنده نوعی دفاع ایمنی ذاتی اولیه است.
جنین‌ها برای مطالعه این رویدادها به ویژه مفید هستند زیرا شفاف هستند. محققان می‌توانند سلول‌ها و بافت‌های زنده را به طور مستقیم در سطحی که در حال حاضر در بدن انسان قابل دستیابی نیست، مشاهده کنند.
آیا همان فرآیند در بافت‌های بزرگسالان نیز کار می‌کند؟
یک سوال مهم هنوز بی‌پاسخ مانده است. محققان هنوز نمی‌دانند که آیا همان مکانیسم وابسته به E-cadherin در ماهی گورخر یا موش بالغ، یا در هر نوع بافت انسانی عمل می‌کند یا خیر.
دلایلی وجود دارد که فکر کنیم ممکن است. بافت‌های پوششی در بزرگسالان از قبل به حذف سلول‌های در حال مرگ در مکان‌هایی از جمله شبکیه، روده، راه‌های هوایی و غده پستانی شناخته شده‌اند. E-cadherin نیز در سراسر بافت‌های پوششی در بدن یافت می‌شود و ساختار آن در طول گونه‌ها به طور قابل توجهی مشابه باقی مانده است. این ویژگی‌ها آن را به یک کاندید قوی برای یک مکانیسم پاکسازی گسترده‌تر تبدیل می‌کند.
اهمیت پزشکی بالقوه از این واقعیت ناشی می‌شود که چه اتفاقی می‌افتد وقتی سلول‌های مرده به طور موثر حذف نمی‌شوند. سلول‌های در حال مرگ که در بافت‌ها باقی می‌مانند، در نهایت می‌توانند پاره شوند و محتویات خود را آزاد کنند و به التهاب مزمن کمک کنند.
یافته‌ها نشان می‌دهد که پاکسازی موفقیت‌آمیز به چیزی بیش از دریافت سیگنال شیمیایی صحیح برای در بر گرفتن بقایای آپوپتوز بستگی دارد. سلول‌ها همچنین باید از نظر فیزیکی قادر به تغییر شکل، اعمال نیرو و در بر گرفتن مواد مرده بدون به خطر انداختن خود یا بافت اطراف باشند.
"مطالعه مکانیسم‌های چگونگی حذف کارآمد سلول‌های در حال مرگ از بافت‌ها از اهمیت بسیار زیادی برای سلامت انسان برخوردار است،" نتیجه‌گیری می‌کند Ruprecht.
این کار توسط نویسندگان اول مشترک Hanna-Maria Häkkinen، Marta Batet Palau و Laura F. Bianchi و تحت نظارت Verena Ruprecht انجام شد. این کار توسط وزارت علوم و نوآوری اسپانیا، برنامه علوم پیشرفته انسانی، برنامه افق اروپا اتحادیه اروپا و بنیاد "la caixa" تأمین مالی شد، با حمایت اضافی از صندوق اجتماعی اروپا. این از امکانات اصلی CRG برای میکروسکوپ پیشرفته نور، مهندسی بافت و فناوری‌های پروتئین استفاده کرد.