استاتین‌ها یکی از مهم‌ترین داروها برای پیشگیری از بیماری‌های قلبی عروقی هستند. با کاهش کلسترول، آن‌ها به نجات میلیون‌ها زندگی و کاهش احتمال حملات قلبی و سکته مغزی کمک کرده‌اند. با این حال، این مزایا ممکن است با عوارض ناخواسته همراه باشد. برخی از بیماران دچار درد یا ضعف عضلانی می‌شوند، در حالی که تعداد کمی دچار شکست عضلانی جدی می‌شوند که می‌تواند به طور بالقوه باعث نارسایی کلیه شود.
محققان دانشگاه بریتیش کلمبیا (UBC)، با همکاری همکاران خود در دانشگاه ویسکانسین-مدیسون، مکانیسم مولکولی را شناسایی کرده‌اند که به توضیح این عوارض کمک می‌کند. یافته‌های آن‌ها که در Nature Communications منتشر شده است، می‌تواند راه را برای توسعه استاتین‌های ایمن‌تر که مزایای کاهش کلسترول را حفظ می‌کنند و در عین حال آسیب عضلانی را به حداقل می‌رسانند، هموار کند.
چگونگی ایجاد نشتی کلسیم مضر توسط استاتین‌ها
برای بررسی آنچه در داخل سلول‌های عضلانی اتفاق می‌افتد، محققان از میکروسکوپ الکترونی انجمادی استفاده کردند، یک روش تصویربرداری پیشرفته که به دانشمندان اجازه می‌دهد ساختارهای پروتئینی را با جزئیات قابل توجهی بررسی کنند. تحقیق آن‌ها بر روی گیرنده ریانودین (RyR1)، پروتئینی که تنظیم‌کننده حرکت کلسیم در سلول‌های عضلانی است، متمرکز بود.
در شرایط عادی، این پروتئین به عنوان یک دروازه کنترل‌شده عمل می‌کند و کلسیم را زمانی که عضلات نیاز به انقباض دارند، آزاد می‌کند. محققان دریافتند که استاتین‌ها می‌توانند با باز نگه داشتن کانال، در این فرآیند تداخل ایجاد کنند. در نتیجه، کلسیم به طور مداوم به مناطقی که باید به دقت تنظیم شوند، نشت می‌کند و شرایطی را ایجاد می‌کند که می‌تواند به بافت عضلانی آسیب برساند.
«ما توانستیم ببینیم که استاتین‌ها تقریباً به صورت اتم به اتم به این کانال می‌چسبند»، گفت دکتر استیون مولینارولو، محقق پسادکتری در بخش بیوشیمی و زیست‌شناسی مولکولی UBC. «این نشتی کلسیم توضیح می‌دهد که چرا برخی از بیماران دچار درد عضلانی می‌شوند یا در موارد شدید، عوارض تهدیدکننده زندگی را تجربه می‌کنند.»
سه مولکول استاتین مکانیسم آسیب عضلانی را آشکار می‌کنند
محققان بر روی آتورواستاتین، دارویی که به طور معمول برای کاهش کلسترول تجویز می‌شود، تمرکز کردند. اگرچه این داروی خاص تمرکز اصلی بود، نتایج آن‌ها نشان می‌دهد که تعاملات مشابه ممکن است با سایر داروها در خانواده استاتین نیز رخ دهد.
یکی از شگفت‌انگیزترین اکتشافات، نحوه اتصال غیرمعمول مولکول‌های استاتین به کانال کلسیم بود. به جای اینکه به طور جداگانه عمل کنند، سه مولکول یک جیب خاص را در داخل پروتئین اشغال می‌کنند. اولی در حالی که کانال بسته است متصل می‌شود و احتمال باز شدن آن را بیشتر می‌کند. سپس دو مولکول اضافی وارد جیب می‌شوند و کانال را باز نگه می‌دارند و اجازه می‌دهند کلسیم به طور مداوم نشت کند.
«این اولین باری است که ما تصویر روشنی از نحوه فعال‌سازی این کانال توسط استاتین‌ها داشته‌ایم»، گفت دکتر فیلیپ ون پتهگم، نویسنده ارشد و استاد در موسسه علوم زیستی UBC. «این یک گام بزرگ به جلو است زیرا یک نقشه راه برای طراحی استاتین‌هایی که با بافت عضلانی تعامل ندارند، ارائه می‌دهد.»
این درک دقیق می‌تواند به توسعه‌دهندگان دارو راهی برای رسیدگی به مشکل در منبع آن بدهد. با اصلاح ویژگی‌های خاص مولکول‌های استاتین که با پروتئین‌های عضلانی تداخل دارند، دانشمندان ممکن است بتوانند اثرات ناخواسته را بدون به خطر انداختن توانایی داروها در کنترل کلسترول کاهش دهند.
یک مسیر بالقوه به سوی داروهای کاهنده کلسترول ایمن‌تر
بیش از 200 میلیون نفر در سراسر جهان از استاتین‌ها استفاده می‌کنند. اگرچه آسیب عضلانی جدی در تنها درصد کمی از بیماران رخ می‌دهد، مشکلات کمتر جدی مانند درد، ضعف و خستگی بسیار گسترده‌تر هستند. این علائم می‌توانند به اندازه‌ای آزاردهنده باشند که برخی از افراد مصرف داروی خود را متوقف می‌کنند و به طور بالقوه از محافظت مهم در برابر بیماری‌های قلبی عروقی محروم می‌شوند.
این کشف در نهایت می‌تواند به محققان کمک کند تا درمان‌هایی ایجاد کنند که تحمل آن‌ها آسان‌تر باشد و به بیماران بیشتری اجازه دهد تا داروهایی را مصرف کنند که خطر ابتلا به حملات قلبی و سکته مغزی را کاهش می‌دهند.
دستیابی به این سطح از درک به تصویربرداری استثنایی دقیق نیاز داشت. با همکاری با مرکز میکروسکوپ الکترونی انجمادی ماکرومولکولی با وضوح بالا در دانشکده پزشکی UBC، این تیم توانست به طور دقیق نحوه تعامل مولکول‌های استاتین با پروتئین عضلانی را مشاهده کند. این بینش‌های ساختاری یک نگرانی ایمنی دارویی دیرینه را به یک فرآیند مولکولی خاص متصل می‌کند و اطلاعات ارزشمندی برای توسعه داروی آینده ارائه می‌دهد.
«استاتین‌ها دهه‌ها است که سنگ بنای مراقبت‌های قلبی عروقی بوده‌اند»، گفت دکتر ون پتهگم. «هدف ما این است که آن‌ها را حتی ایمن‌تر کنیم تا بیماران بتوانند بدون ترس از عوارض جانبی جدی از مزایای آن‌ها بهره‌مند شوند.»
اگرچه تحقیقات و توسعه دارویی بیشتری قبل از اینکه این یافته‌ها به درمان‌های جدید تبدیل شوند، مورد نیاز است، اما آن‌ها یک جهت امیدوارکننده را ارائه می‌دهند. برای میلیون‌ها نفری که برای محافظت از قلب خود به استاتین‌ها وابسته هستند، داروهای آینده با عوارض جانبی کمتر مرتبط با عضلات می‌تواند درمان را راحت‌تر کند و کیفیت زندگی روزمره را بهبود بخشد.
منبع: دانشگاه بریتیش کلمبیا