پروتئین جوانی، سلول‌های ایمنی مغز را احیا می‌کند و امید به درمان بیماری‌های مرتبط با پیری را افزایش می‌دهد

یک پروتئین مرتبط با جوانی ممکن است به سلول‌های ایمنی مغز کمک کند تا بخشی از توانایی‌های از دست رفته خود را بازیابند. دانشمندان در دانشکده پزشکی آیکان در Mount Sinai دریافته‌اند که TIMP2 نقش مهمی در سالم نگه داشتن سلول‌های ایمنی مغز دارد و سرنخ‌های جدیدی را در مورد چگونگی تغییر مغز با افزایش سن ارائه می‌دهد.

در مطالعه‌ای که در Nature Communications منتشر شده است، محققان دریافتند که حذف TIMP2 باعث می‌شود سلول‌های ایمنی مغز، که به عنوان میکروگلیا شناخته می‌شوند، ویژگی‌های مرتبط با پیری و بیماری‌های عصبی را ایجاد کنند. هنگامی که دانشمندان TIMP2 را در جریان خون موش‌های مسن بازگرداندند، این سلول‌ها در پاکسازی آوار بهتر عمل کردند و نشانه‌های مولکولی التهاب و سایر تغییرات بالقوه مضر را کاهش دادند.

این کشف نشان می‌دهد که پروتئین‌های مرتبط با جوانی ممکن است به حفظ دفاع طبیعی مغز با افزایش سن کمک کنند. همچنین TIMP2 را به عنوان یک عامل بالقوه مهم در حفظ فعالیت ایمنی سالم در مغز شناسایی می‌کند.

چرا سلول‌های ایمنی مغز با افزایش سن کمتر مؤثر می‌شوند

افزایش سن بزرگترین عامل خطر شناخته شده برای بیماری آلزایمر و سایر اختلالات عصبی است. با این حال، دانشمندان هنوز به طور کامل فرآیندهای بیولوژیکی را که باعث آسیب‌پذیری بیشتر مغز در برابر این شرایط می‌شود، درک نکرده‌اند.

یکی از مهم‌ترین بخش‌های این پازل، میکروگلیا، سلول‌های ایمنی تخصصی هستند که به عنوان سیستم نگهداری و دفاعی مغز عمل می‌کنند. آنها آوار سلولی را حذف می‌کنند، به حفظ شبکه‌هایی که از طریق آنها نورون‌ها ارتباط برقرار می‌کنند کمک می‌کنند و زمانی که بافت مغز آسیب می‌بیند، واکنش نشان می‌دهند.

با افزایش سن مغز، این سلول‌ها ممکن است بخشی از توانایی خود را برای انجام این وظایف ضروری از دست بدهند. آنها همچنین ممکن است به حالت‌هایی تغییر کنند که باعث التهاب و اختلال در عملکرد طبیعی مغز می‌شوند.

«TIMP2 عملکرد سالم سلول‌های ایمنی مغز را تسهیل می‌کند»، جوزف ام. کاستلانو، دکترای علوم، استاد علوم اعصاب در مرکز بیماری آلزایمر رونالد ام. لوب و مؤسسه مغز فرایدمان در دانشکده پزشکی آیکان Mount Sinai و نویسنده مسئول این مطالعه، گفت. «با حمایت از توانایی میکروگلیا برای پاکسازی آوار و محدود کردن پاسخ‌های نامطلوب، TIMP2 ممکن است به بازگرداندن جنبه‌هایی از عملکرد میکروگلیا که با افزایش سن دچار اختلال می‌شوند، کمک کند. از آنجایی که کار قبلی ما TIMP2 را به عنوان تنظیم کننده پلاستیسیته سیناپسی از طریق ماتریکس خارج سلولی شناسایی کرد، این یافته‌ها نشان می‌دهند که این عامل در تقاطع چندین فرآیند حیاتی برای عملکرد طبیعی مغز قرار دارد.

پلاستیسیته سیناپسی به توانایی مغز برای تقویت یا تضعیف اتصالات بین نورون‌ها اشاره دارد، فرآیندی که برای یادگیری و حافظه ضروری است. ماتریکس خارج سلولی شبکه‌ای از مولکول‌ها است که در اطراف سلول‌ها قرار دارد و به حمایت و تنظیم فعالیت آنها کمک می‌کند.

وقتی مغز TIMP2 را از دست می‌دهد چه اتفاقی می‌افتد؟

برای بررسی اینکه TIMP2 چگونه بر سلول‌های ایمنی مغز تأثیر می‌گذارد، تیم تحقیقاتی چندین گروه موش با شرایط بیولوژیکی مختلف را مطالعه کردند.

برخی از موش‌ها از نظر ژنتیکی طوری تغییر یافته بودند که در سراسر بدن TIMP2 نداشته باشند. در سایر موش‌ها، محققان به طور خاص پروتئین را از میکروگلیا یا نورون‌ها حذف کردند. مقایسه این مدل‌ها به تیم اجازه داد تا بررسی کند که TIMP2 چگونه بر رفتار سلول‌های ایمنی در مغز سالم و در حال پیری تأثیر می‌گذارد.

دانشمندان از چندین تکنیک پیشرفته برای مطالعه تغییرات استفاده کردند. توالی‌بندی RNA هسته تک‌سلولی به آنها اجازه داد تا الگوهای فعالیت ژن را در هسته‌های تک‌سلولی بررسی کنند. آنها همچنین از تصویربرداری دقیق، آزمایش‌های عملکردی و تکنیکی به نام دیالیز in vivo استفاده کردند که مواد را از مایع اطراف سلول‌های زنده مغز جمع‌آوری و اندازه‌گیری می‌کند.

نتایج تغییرات چشمگیری را در صورت عدم وجود TIMP2 نشان داد.

میکروگلیا چندین ویژگی مرتبط با پیری و آسیب مغزی را ایجاد کردند. نشانگرهای فعال‌سازی سلولی آنها تغییر کرد، توانایی آنها در پاکسازی آوار کاهش یافت و نشانه‌های مولکولی مرتبط با پیری سلولی، یک حالت بیولوژیکی مرتبط با پیری و استرس سلولی را نشان داد.

این اثرات فراتر از خود سلول‌های ایمنی گسترش یافت. با استفاده از دیالیز in vivo، محققان همچنین سطوح بالاتری از پروتئین‌های مرتبط با التهاب و استرس را در محیط خارج سلولی اطراف سلول‌های مغز شناسایی کردند.

در مجموع، این یافته‌ها نشان داد که TIMP2 به جلوگیری از تغییر میکروگلیا به حالت‌های بالقوه مضر کمک می‌کند.

بازگرداندن پروتئین مرتبط با جوانی، سلول‌های ایمنی مغز را بهبود می‌بخشد

محققان در مرحله بعد بررسی کردند که آیا تأمین TIMP2 می‌تواند برخی از تغییرات مشاهده شده با افزایش سن را خنثی کند یا خیر.

آنها TIMP2 را از طریق تزریق به موش‌های مسن تزریق کردند و به پروتئین اجازه دادند در سراسر بدن گردش کند. این درمان نتایج دلگرم‌کننده‌ای به همراه داشت.

میکروگلیا در پاکسازی آوار مؤثرتر شدند و کاهش نشانگرهای مولکولی مرتبط با حالت‌های التهابی را نشان دادند. به عبارت دیگر، بازگرداندن پروتئین مرتبط با جوانی به سلول‌های ایمنی در حال پیری کمک کرد تا برخی از توابعی را که به طور طبیعی با گذشت زمان از دست می‌دهند، بازیابند.

این بهبودها نشان می‌دهد که TIMP2 بر نحوه واکنش میکروگلیا به شرایط موجود در مغز تأثیر می‌گذارد. با حمایت از فعالیت‌های محافظتی آنها و محدود کردن پاسخ‌های بالقوه مضر، پروتئین ممکن است به حفظ یک محیط سالم برای نورون‌ها کمک کند.

نتایج همچنین به یک ارتباط بیولوژیکی احتمالی بین عوامل موجود در جریان خون که با جوانی مرتبط هستند و فعالیت سیستم ایمنی ذاتی مغز اشاره می‌کند. این سیستم یک خط دفاعی اول در برابر آسیب و سایر تهدیدات فراهم می‌کند.

جهت جدیدی برای تحقیقات در مورد پیری مغز و آلزایمر

این کشف به علاقه فزاینده علمی در مورد اینکه آیا عوامل بیولوژیکی مرتبط با جوانی می‌توانند بر فرآیند پیری تأثیر بگذارند، می‌افزاید.

از آنجایی که میکروگلیا به حفظ سلامت مغز کمک می‌کنند و می‌توانند در صورت تغییر رفتارشان به التهاب مضر کمک کنند، یافتن راه‌هایی برای حفظ عملکرد طبیعی آنها می‌تواند پیامدهای مهمی برای درک اختلالات عصبی مرتبط با سن داشته باشد.

«در حالی که مطالعات بیشتری مورد نیاز است، این کار بینش جدیدی در مورد چگونگی تأثیر عوامل مرتبط با جوانی بر مسیرهای دخیل در پیری مغز و اختلالات عصبی مرتبط با سن ارائه می‌دهد که ممکن است در نهایت استراتژی‌های درمانی را اطلاع دهد»، دکتر کاستلانو افزود.

با این حال، محققان هشدار می‌دهند که این یافته‌ها از آزمایش‌هایی در موش‌ها به دست آمده‌اند. هنوز مشخص نیست که آیا TIMP2 اثرات مشابهی در انسان دارد یا اینکه آیا دستکاری پروتئین می‌تواند در نهایت به یک درمان مؤثر تبدیل شود.

مطالعات بیشتری برای تعیین اینکه آیا خود TIMP2 یا مسیرهای بیولوژیکی که کنترل می‌کند می‌توانند برای کاهش تغییرات مضر مرتبط با پیری مغز هدف قرار گیرند، لازم است.

در حال حاضر، این یافته‌ها یک توضیح امیدوارکننده جدید برای چگونگی کمک یک پروتئین مرتبط با جوانی به حفظ دفاع ایمنی مغز و چگونگی بازیابی برخی از توابعی که با افزایش سن ضعیف می‌شوند، ارائه می‌دهد.

این کار توسط موسسه ملی پیری (R01AG061382 (JMC)، RF1AG072300 (JMC)، 1F31AG079604-01A1 (BMH)، T32AG049688 (BMH, SMP), R01AG061382-02S1 (JMC, SMP) و صندوق درمان آلزایمر (JMC) حمایت شد.