برخی افراد حامل یکی از قوی‌ترین عوامل خطر ژنتیکی برای بیماری آلزایمر هستند، اما هرگز به آن مبتلا نمی‌شوند و تا هشتاد سالگی نیز از سلامت روانی برخوردارند. سال‌هاست که دانشمندان در تلاشند تا بفهمند چه چیزی این افراد را با وجود آسیب‌پذیری ژنتیکی‌شان محافظت می‌کند.
اکنون، محققان دانشگاه کلمبیا مکانیسمی زیستی را کشف کرده‌اند که می‌تواند به توضیح این مقاومت قابل توجه کمک کند. یافته‌های آن‌ها به یک جهش ژنتیکی نادر اشاره دارد که از رگ‌های خونی مغز در برابر آسیب محافظت می‌کند و به طور بالقوه راه جدیدی برای درمان بیماری آلزایمر ایجاد می‌کند.
این کشف بر اساس تحقیقاتی است که تیم آن‌ها دو سال پیش در مورد ژن APOE ε4، که ارتباط قوی با خطر ابتلا به آلزایمر دارد، منتشر کرد. دانشمندان دریافتند که برخی از افرادی که حامل ژن APOE ε4 هستند، همچنین یک جهش محافظتی نادر در ژن فیبرونکتین (FN1) دارند.
فیبرونکتین پروتئینی است که به ساختار بافت‌ها کمک می‌کند. با این حال، در افراد مبتلا به APOE ε4، مقادیر بیش از حد آن می‌تواند در اطراف رگ‌های خونی مغز تجمع یابد و به طور بالقوه سیستم محافظتی حیاتی به نام سد خونی-مغزی را به خطر بیندازد. جهش نادر FN1 به نظر می‌رسد این تجمع و آسیب مرتبط با آن را محدود می‌کند.
این کشف قبلی این احتمال را مطرح کرد که آیا می‌توان درمانی ایجاد کرد که از این جهش نادر برای محافظت از مغز استفاده کند؟
مطالعه جدیدی که در مجله Nature Aging منتشر شده است، این امکان را نزدیک‌تر می‌کند و نشان می‌دهد که چگونه فیبرونکتین بیش از حد به سد محافظتی مغز آسیب می‌رساند و راه‌های احتمالی برای متوقف کردن این فرآیند را آشکار می‌کند.
کاگان کیزیل، نویسنده اصلی این مطالعه و استاد علوم عصبی در بخش неврологии و موسسه تحقیقات آلزایمر و مغز پیر در کالج پزشکان و جراحان دانشگاه کلمبیا، می‌گوید: «این مطالعه جدید ما را از یک سرنخ ژنتیکی به یک مکانیسم بیماری می‌برد.»
او ادامه می‌دهد: «ما می‌دانستیم که تغییرات در فیبرونکتین می‌تواند از آلزایمر محافظت کند، اما نمی‌دانستیم چرا فیبرونکتین بیش از حد در وهله اول مضر است. این مطالعه مکانیسم دقیق را به ما نشان می‌دهد - و با آن، ایده‌هایی برای چگونگی بازسازی آن محافظت طبیعی.»
چگونه یک ژن خطر آلزایمر، سد خونی-مغزی را تضعیف می‌کند
سد خونی-مغزی به عنوان یک مرز محافظ بین جریان خون و مغز عمل می‌کند. این سد از سلول‌های به هم پیوسته در اطراف رگ‌های خونی مغز تشکیل شده است که به دقت تنظیم می‌کند چه موادی می‌توانند وارد بافت مغز شوند و در عین حال شرایط لازم برای حذف مواد زائد مضر را حفظ می‌کند.
هنگامی که این سد آسیب ببیند یا بیش از حد نفوذپذیر شود، موادی که به طور معمول از ورود آن‌ها جلوگیری می‌شود می‌توانند راحت‌تر وارد مغز شوند. چنین اختلالاتی ممکن است در فرآیندهای مربوط به بیماری‌های عصبی، از جمله آلزایمر، نقش داشته باشند.
برای بررسی نقش فیبرونکتین، تیم کلمبیا چندین رویکرد پیشرفته تحقیقاتی را ترکیب کرد. آن‌ها با استفاده از تجزیه و تحلیل‌های ژنتیکی و اپی‌ژنتیکی، بافت مغز و مایع مغزی نخاعی را بررسی کردند تا تغییرات در DNA و فعالیت ژن را بررسی کنند.
تحقیقات آن‌ها همچنین شامل توالی‌سازی تک‌سلولی بود که فعالیت سلول‌های منفرد را نشان می‌دهد و تصویربرداری فضایی برای بررسی اینکه تغییرات بیولوژیکی در داخل بافت‌ها کجا رخ می‌دهند. آزمایش‌های اضافی شامل مدل‌های سلول‌های بنیادی انسانی، کشت‌های سه‌بعدی رگ‌های خونی و مطالعات در ماهی زبرا و موش بود.
با وجود تنوع روش‌ها، یافته‌ها به طور مداوم به یک مکانیسم واحد اشاره داشتند: APOE ε4 تولید و تجمع فیبرونکتین در اطراف رگ‌های خونی مغز را تقویت می‌کند.
در موش‌هایی که برای حمل ژن انسانی APOE ε4 مهندسی شده بودند، محققان تقریباً دو برابر فیبرونکتین بیشتری در مغز نسبت به موش‌هایی که ژن APOE ε3 را حمل می‌کردند، که یک نوع رایج دیگر از این ژن است، اندازه‌گیری کردند. تجمع بیشتر با شواهدی همراه بود که نشان می‌داد سد خونی-مغزی نشت کرده است.
دانشمندان کشف می‌کنند که چگونه فیبرونکتین باعث آسیب مغزی می‌شود
یک آزمایش به ویژه شواهد مهمی ارائه داد که فیبرونکتین فقط در رگ‌های خونی آسیب‌دیده تجمع نمی‌یابد.
محققان به طور خاص فیبرونکتین انسانی را در آستروسیت‌ها افزایش دادند، سلول‌های پشتیبان تخصصی که به حفظ سد خونی-مغزی و عملکرد صحیح مغز کمک می‌کنند.
افزایش فیبرونکتین در این سلول‌ها به خودی خود برای مختل کردن سد کافی بود و باعث نفوذپذیری بیشتر آن شد. در مقابل، کاهش فیبرونکتین توانایی سد را برای عملکرد عادی بهبود بخشید.
این نتایج شواهد تجربی ارائه داد که فیبرونکتین بیش از حد می‌تواند به طور مستقیم به آسیب سد خونی-مغزی کمک کند، نه اینکه صرفاً در کنار آن ظاهر شود.
پرابش باترای، محقق همکار و دانشیار آزمایشگاه کیزیل، می‌گوید: «آزمایش‌های حیوانی به ما اجازه داد تا فراتر از ارتباط برویم.» او می‌افزاید: «وقتی فیبرونکتین را در آستروسیت‌ها افزایش دادیم، سد نشت کرد. وقتی فیبرونکتین را کاهش دادیم، عملکرد سد بهبود یافت.»
سپس تیم رویدادهای مولکولی مسئول آسیب را بررسی کرد.
آن‌ها دریافتند که فیبرونکتین بیش از حد با فعال کردن سیگنال‌های غیرطبیعی از طریق اینتگرین‌ها، پروتئین‌هایی که به سلول‌ها کمک می‌کنند تا محیط اطراف خود را حس کرده و به آن پاسخ دهند، و آنزیمی به نام کیناز اتصال کانونی، با ارتباط بین سلول‌ها تداخل ایجاد می‌کند.
این سیگنال‌های غیرطبیعی یک شبکه از عوامل رشد به نام VEGF، HBEGF و IGF1 را مختل می‌کنند. اگرچه عوامل رشد اغلب با رشد و ترمیم سلول‌ها مرتبط هستند، اما این مولکول‌های سیگنال‌دهنده خاص نیز به آستروسیت‌ها و سلول‌های رگ خونی کمک می‌کنند تا فعالیت‌های خود را برای حفظ سد خونی-مغزی هماهنگ کنند.
هنگامی که ارتباط آن‌ها مختل می‌شود، سد ممکن است یکپارچگی خود را از دست بدهد و به طور بالقوه بافت مغز را در برابر آسیب آسیب‌پذیر کند.
الانور ییلماز، محقق همکار آزمایشگاه کیزیل، می‌گوید: «تجزیه و تحلیل تک‌سلولی به ما اجازه داد تا این مسیر را در سلول‌های مختلف که سد خونی-مغزی را حفظ می‌کنند، بررسی کنیم.» او می‌افزاید: «ما الگوی بیولوژیکی یکسانی را در مدل‌های تجربی و بافت‌های آلزایمر انسانی مشاهده کردیم که مکانیسم را به ویژه قانع‌کننده می‌کند.»
شواهد از مغز انسان ارتباط آلزایمر را تقویت می‌کند
مهم است که محققان نشانه‌هایی از اختلالات بیولوژیکی مشابه را در نمونه‌های انسانی یافتند که نشان می‌دهد فرآیندی که در آزمایشگاه شناسایی شده است ممکن است به آسیب عروقی مرتبط با APOE ε4 در افراد نیز کمک کند.
تجزیه و تحلیل بافت مغز و مایع مغزی نخاعی نشان داد که سطوح بالای فیبرونکتین با التهاب در آستروسیت‌ها مرتبط است.
تجزیه و تحلیل ژنتیکی و تنظیم ژن همچنین FN1 را به بیماری عروقی و تغییرات مربوط به VEGFA، یک عامل رشد که نقش مهمی در حفظ رگ‌های خونی سالم مغز دارد، مرتبط کرد.
در مجموع، این یافته‌ها شواهد متعددی را ارائه می‌دهد که نشان می‌دهد فیبرونکتین بیش از حد به آسیب عروقی مرتبط با APOE ε4 کمک می‌کند.
بادری واردراجان، استاد علوم عصبی در بخش неврологии، مرکز گرتود اچ. سرگیفسکی و موسسه، که در کشف جهش FN1 همکاری کرد، می‌گوید: «همگرایی این مجموعه داده‌های انسانی مستقل، این ایده را تقویت می‌کند که فیبرونکتین بخشی از فرآیند بیماری مرتبط با APOE ε4 است.»
یک دفاع ژنتیکی نادر می‌تواند الهام‌بخش درمان‌های جدید آلزایمر شود
پیامد بالقوه قابل توجه است زیرا APOE ε4 قوی‌ترین عامل خطر ژنتیکی رایج برای بیماری آلزایمر است. تقریباً یک نفر از هر پنج نفر حداقل یک نسخه از این نوع ژن را حمل می‌کند.
اگرچه حمل ژن APOE ε4 تضمین نمی‌کند که فردی به آلزایمر مبتلا شود، اما احتمال ابتلا به این بیماری را افزایش می‌دهد. درک اینکه چرا برخی از حاملان بدون ابتلا به آلزایمر سالم می‌مانند، می‌تواند فرصت‌های جدیدی برای پیشگیری و درمان ایجاد کند.
یافته‌های اخیر چندین رویکرد ممکن را پیشنهاد می‌دهد.
یک استراتژی جلوگیری از تجمع بیش از حد فیبرونکتین در اطراف رگ‌های خونی مغز است. استراتژی دیگر مسدود کردن سیگنال‌های سلولی غیرطبیعی که توسط فیبرونکتین بیش از حد ایجاد می‌شوند است. یک احتمال سوم بازگرداندن سیگنال‌دهی عامل رشد است که به آستروسیت‌ها و سلول‌های رگ خونی اجازه می‌دهد تا سد خونی-مغزی را حفظ کنند.
محققان در حال حاضر این امکانات را از طریق آزمایش‌های آزمایشگاهی بررسی می‌کنند.
با این حال، ترجمه این کشف به درمان نیاز به مراقبت دارد. فیبرونکتین عملکردهای ضروری متعددی را در سراسر بدن انجام می‌دهد، از جمله حمایت از ساختار بافت و کمک به ترمیم بافت‌های آسیب‌دیده. هر درمانی آینده باید تجمع مضر یا اثرات آن را هدف قرار دهد بدون اینکه این فعالیت‌های مفید را مختل کند.
با شناسایی مکانیسم‌های مولکولی درگیر، دانشمندان اکنون چارچوب دقیق‌تری برای طراحی چنین درمان‌هایی دارند. این یافته‌ها همچنین ممکن است به محققان کمک کند تا تعیین کنند که چه زمانی مداخلات مؤثرتر هستند و چگونه می‌توانند موفقیت محافظت از مغز را اندازه‌گیری کنند.
ریچارد مایهوکس، رئیس بخش неврологии و همکار این پروژه، می‌گوید: «با نشان دادن اینکه چگونه فیبرونکتین به آسیب عروقی اولیه کمک می‌کند، این مطالعه اهداف درمانی جدیدی را به ما می‌دهد و راه‌هایی بالقوه برای اندازه‌گیری اینکه آیا درمان‌ها کار می‌کنند، ارائه می‌دهد.» او می‌افزاید: «از نظر بالینی، این مطالعه یک عامل خطر ژنتیکی اصلی برای آلزایمر را به یک فرآیند بیماری اولیه که ممکن است بتوان آن را تغییر داد، مرتبط می‌کند.»
اگرچه این درمان‌های بالقوه هنوز در مراحل آزمایشی هستند، اما این کشف یک جهت جدید امیدوارکننده در تحقیقات آلزایمر ارائه می‌دهد. دانشمندان ممکن است در نهایت بتوانند یک دفاع ژنتیکی طبیعی را بازسازی کنند که به محافظت از مغز آسیب‌پذیر قبل از ایجاد آسیب قابل توجه کمک می‌کند.
منبع: مرکز پزشکی دانشگاه کلمبیا