محققان ممکن است برای دهه‌ها عامل پنهان بیماری آلزایمر را نادیده گرفته باشند

در یک مقاله جدید که در ChemBioChem منتشر شده است، پروفسور جیوگنی راسکاتوف از دانشگاه کالیفرنیا، سانتا کروز، به تحقیقاتی اشاره می‌کند که نشان می‌دهد این پپتید کمتر شناخته شده، به نام P3، می‌تواند توده‌های میکروسکوپی و ساختارهای نخ مانند به نام فیبریل‌ها را تشکیل دهد. شواهد همچنین نشان می‌دهد که P3 ممکن است با آمیلوئید بتا (Aβ) تعامل داشته باشد و به طور بالقوه بر نحوه تجمع آن در مغز و میزان سمی بودن آن تأثیر بگذارد. این یافته‌ها این احتمال را مطرح می‌کنند که P3 به آسیب سلول‌های عصبی مرتبط با بیماری آلزایمر کمک می‌کند.

"پپتید P3 احتمالاً تماشاگر بی‌طرفی که تصور می‌شد نیست. تحقیقات بیشتری باید انجام شود. اما این می‌تواند تحقیقات در مورد بیماری آلزایمر را به طور کلی تغییر دهد،" راسکاتوف گفت که آزمایشگاه او پپتیدهای آمیلوئید را بررسی می‌کند به امید یافتن راه‌هایی برای جلوگیری از اثرات مضر آنها و توسعه درمان‌های بهتر برای بیماری آلزایمر. "P3 یک پپتید جمع‌شونده متمایز است که به خودی خود به طور بالقوه سمی برای اعصاب است و ممکن است به بیماری آلزایمر کمک کند."

چرا درمان‌های بیماری آلزایمر با موفقیت محدودی مواجه شده‌اند

آلزایمر شایع‌ترین بیماری تخریب‌کننده عصبی است که تقریباً 35 میلیون نفر در سراسر جهان را تحت تأثیر قرار می‌دهد و هزینه‌های سالانه آن از 800 میلیارد دلار فراتر می‌رود. پیش‌بینی می‌شود تعداد افراد مبتلا به این بیماری تا سال 2050 دو برابر شود.

علی‌رغم دهه‌ها تحقیقات فشرده، توسعه درمان‌های موثر بسیار دشوار ثابت شده است. بیش از 400 کارآزمایی بالینی به داروهای بالقوه بیماری آلزایمر پرداخته‌اند که بیشتر آنها بر آمیلوئید بتا متمرکز بوده‌اند. بسیاری از این تلاش‌ها با شکست مواجه شده‌اند، در حالی که برخی دیگر فقط نتایج متوسطی داشته‌اند. برخی از درمان‌ها همچنین با عوارض جانبی جدی از جمله خونریزی مغزی و سکته مغزی همراه بوده‌اند.

آمیلوئید بتا از پروتئین بزرگتری که در غشاهای سلولی تعبیه شده است، به نام پروتئین پیش‌ساز آمیلوئید (APP) منشأ می‌گیرد. دو آنزیم، β-secretase و γ-secretase، این پروتئین را به ترتیب برش می‌دهند و پپتیدهای آمیلوئید با طول‌های مختلف را آزاد می‌کنند.

محققان به ویژه بر دو نسخه، Aβ40 و Aβ42 که به ترتیب حاوی 40 و 42 اسید آمینه هستند، تمرکز کرده‌اند. Aβ42 بیشترین توجه را به خود جلب کرده است زیرا به ویژه مستعد چسبندگی و تشکیل توده‌های سمی است. در نتیجه، این ماده برای دهه‌ها هدف اصلی توسعه دارویی بیماری آلزایمر بوده است.

داروهای موجود، از جمله مهارکننده‌های کولین استراز و آنتاگونیست‌های گیرنده N-methyl-D-aspartate (NMDA)، می‌توانند به طور موقت برخی از علائم را تسکین دهند، اما از پیشرفت بیماری جلوگیری نمی‌کنند. به تازگی، درمان‌های آنتی‌بادی مانند Lecanemab و Donanemab برای کمک به حذف آمیلوئید بتا از مغز تأیید شده‌اند.

با این حال، راسکاتوف استدلال می‌کند که مزایایی که تاکنون به دست آمده‌اند محدود باقی مانده است و بر نیاز به بررسی سایر فرآیندهای بیولوژیکی درگیر در بیماری آلزایمر تأکید می‌کند.

"پیشرفت بسیار کند بوده است و وضعیت فعلی درمان بیماری آلزایمر بسیار ناامیدکننده است،" او گفت. "ما به رویکردهای اساسی جدیدی به این مشکل نیاز داریم."

پپتیدی که ممکن است به سلول‌های مغزی نیز آسیب برساند

برخلاف آمیلوئید بتا، P3 زمانی تشکیل می‌شود که پروتئین پیش‌ساز آمیلوئید از طریق توالی متفاوتی از برش‌های مولکولی پردازش شود. در این مسیر، آنزیم α-secretase ابتدا و سپس γ-secretase عمل می‌کند.

راسکاتوف پیشنهاد کرده است که این پپتید را "آمیلوئید α" یا Aα بنامیم تا تمایز بیشتری از آمیلوئید بتا داشته باشد و توانایی آن را در تشکیل توده‌ها منعکس کند.

سال‌ها تصور می‌شد که P3 قادر به تشکیل توده‌های آمیلوئیدی نیست، برای سلول‌ها سمی نیست و در آب محلول باقی می‌ماند. تحت این تفسیر، پپتید به جای تجمع در مغز، حل می‌شود.

راسکاتوف می‌گوید این فرضیات هرگز به طور مناسب تأیید نشده‌اند. با این حال، این به ایجاد این دیدگاه کمک کرد که P3 بعید است در بیماری آلزایمر نقشی داشته باشد و در نتیجه، تحقیقات زیادی در این زمینه انجام نشد.

راسکاتوف، متخصص شیمی پپتید، و محققان آزمایشگاه او تصمیم گرفتند این باورهای دیرینه را آزمایش کنند.

در پنج سال گذشته، این تیم سه مطالعه اصلی منتشر کرده است که نشان می‌دهد P3 می‌تواند توده‌های آمیلوئیدی را حداقل به اندازه آمیلوئید بتا تشکیل دهد. در واقع، آزمایش‌های آنها نشان داد که P3 این توده‌ها را سریع‌تر تولید می‌کند.

محققان همچنین شواهدی یافتند که P3 ممکن است به خودی خود برای نورون‌ها مضر باشد، اگرچه سمی بودن آن به نظر کمتر از آمیلوئید بتا است.

به گفته راسکاتوف، یک گروه تحقیقاتی مستقل در بریتانیا یافته‌های تیم او را تأیید و گسترش داده است. سایر آزمایشگاه‌ها اکنون در حال بررسی چگونگی تعامل P3 و آمیلوئید بتا، از جمله اینکه آیا این رابطه بر تجمع و سمی بودن این پپتیدها تأثیر می‌گذارد یا خیر، هستند.

در مجموع، این نتایج این فرض دیرینه را به چالش می‌کشد که P3 بیولوژیکی بی‌خطر است و ارتباطی با بیماری آلزایمر ندارد. با این حال، برای تعیین اینکه آیا و چگونه در بیماری در بیماران نقش دارد یا خیر، به تحقیقات بیشتری نیاز است.

به چالش کشیدن دهه‌ها تحقیقات در مورد بیماری آلزایمر

در بسیاری از دهه‌های گذشته، آمیلوئید بتا در توضیحات علمی بیماری آلزایمر نقش اصلی داشته است. دیوید تپلو، استاد بازنشسته неврологии در UCLA و محقق برجسته بیماری آلزایمر، گفت که این پپتید مدت‌ها به عنوان علت اصلی این بیماری در نظر گرفته شده است.

اما ارزیابی مستقل از تحقیقات راسکاتوف منجر به این نتیجه‌گیری شد که دانشمندان در حال بازنگری این تمرکز باریک هستند.

"این ارزیابی مجدد پیامدهای گسترده‌ای برای هر دو علم پایه و تحقیقات بالینی در مورد علل و درمان بیماری آلزایمر دارد،" تپلو گفت که عضو هیئت تحریریه Journal of Molecular Neuroscience و American Journal of Neurodegenerative Disease و همچنین سردبیر Progress in Molecular Biology and Translational Science است.

راسکاتوف همچنین با مشکلی آزاردهنده در هنگام بررسی نحوه تفسیر تحقیقات تیمش توسط سایر دانشمندان مواجه شده است.

او حداقل چهار مقاله منتشر شده در مجلات معتبر و دارای داوری همتا را شناسایی کرد که از تحقیقات آزمایشگاه او به عنوان شواهدی مبنی بر اینکه P3 بی‌خطر است و نمی‌تواند توده‌های آمیلوئیدی تشکیل دهد، یاد کرده‌اند. در حالی که آزمایش‌های تیم او دقیقاً برعکس را نشان داده بود.

"این دقیقاً برعکس چیزی است که ما نشان داده‌ایم،" راسکاتوف گفت. "ما هنوز در تاریکی هستیم که این سردرگمی بزرگ چگونه به وجود آمده است. به طور واضح، کارهای بیشتری باید انجام شود."

شواهد در حال ظهور نشان می‌دهد که درک بیماری آلزایمر ممکن است به بررسی فراتر از آمیلوئید بتا نیاز داشته باشد. با بررسی P3 و تعاملات آن با سایر پپتیدهای آمیلوئیدی، محققان امیدوارند تا تصویر کامل‌تری از فرآیندهایی که به سلول‌های مغزی آسیب می‌رسانند و به طور بالقوه جهت‌های جدیدی برای درمان به دست آورند.