داروی جدید بیماری کبد چرب شدید را با ترمیم روده درمان می‌کند

دانشمندان در دانشگاه میشیگان داروی امیدوارکننده‌ای را توسعه داده‌اند که بیماری شدید کبد چرب را در مطالعات حیوانی با هدف منبع غیرمنتظره‌ای - روده - معکوس می‌کند. اعتبار: Shutterstock

این ترکیب، که به عنوان DT-109 شناخته می‌شود، با کاهش باکتری‌های مضر روده، محافظت از پوشش روده و جلوگیری از ورود مواد التهابی به کبد عمل می‌کند. طبق یافته‌های منتشر شده در The Journal of Clinical Investigation، این رویکرد با موفقیت استئاتوهپاتیت مرتبط با اختلال متابولیک (MASH) را در مدل‌های حیوانی معکوس کرده و استراتژی جدیدی را برای درمان بیماری که مدیریت آن دشوار است، ارائه می‌دهد.

MASH تقریباً 7 درصد از جمعیت جهان را تحت تأثیر قرار می‌دهد. این یک شکل جدی از بیماری کبد چرب است که در آن چربی اضافی در کبد جمع می‌شود و باعث التهاب و آسیب سلولی می‌شود. با گذشت زمان، این بیماری می‌تواند به سیروز، که شامل اسکار گسترده کبد است، و همچنین سرطان کبد و نارسایی کبد پیشرفت کند. اگرچه گزینه‌های درمانی در سال‌های اخیر بهبود یافته است، اما درمان‌های موثر هنوز محدود است.

یوجین چن، دکترای پزشکی، نویسنده ارشد این مطالعه و استاد Frederick G. L. Huetwell در رشته پزشکی قلب و عروق در دانشکده پزشکی دانشگاه میشیگان، گفت: «ما شواهد روشنی داریم که DT-109 از سد پوششی روده محافظت می‌کند و ورود سیستمیک محصولات میکروبی مضر را که تصور می‌شود در ایجاد و پیشرفت MASH نقش دارند، کاهش می‌دهد.»

«این ترکیب فوایدی برای سیستم گوارش دارد و پتانسیل بالایی به عنوان درمانی برای MASH دارد.»

چگونه باکتری‌های مضر روده می‌توانند باعث آسیب به کبد شوند

تیم تحقیقاتی چن قبلاً نشان داده بود که DT-109، یک تری‌پپتید مبتنی بر گلیسین، می‌تواند MASH را در مطالعات حیوانی بهبود بخشد. یک تری‌پپتید مولکول کوچکی است که از سه اسید آمینه، بلوک‌های سازنده پروتئین‌ها، ساخته شده است. آنچه که هنوز مشخص نبود، دقیقاً چگونگی ایجاد اثرات محافظتی این ترکیب بود.

تحقیقات اخیر توضیحی ارائه می‌دهد و نشان می‌دهد که چگونه تغییرات در باکتری‌های روده می‌تواند زنجیره‌ای از واکنش‌ها را که به کبد آسیب می‌رساند، آغاز کند و چگونه DT-109 می‌تواند این فرآیند را مختل کند.

قبل از بررسی اثرات دارو، دانشمندان یک عامل مهم در MASH را تأیید کردند: رشد بیش از حد Clostridium perfringens، باکتری که آمونیاک را در داخل روده تولید می‌کند.

هنگامی که سطح آمونیاک افزایش می‌یابد، می‌تواند به پوشش محافظ داخلی روده آسیب برساند. به طور معمول، این سد روده به جلوگیری از فرار مواد بالقوه مضر از دستگاه گوارش و ورود به جریان خون کمک می‌کند.

با این حال، هنگامی که این سد تضعیف می‌شود، سموم و سایر محصولاتی که توسط میکروب‌های روده تولید می‌شوند می‌توانند به کبد سفر کنند. هنگامی که در آنجا قرار می‌گیرند، می‌توانند باعث التهاب شوند و دفاع‌های ایمنی را به روش‌هایی که به آسیب به کبد کمک می‌کنند، فعال کنند.

یکی از پاسخ‌ها شامل فعال شدن بیش از حد سلول‌های T CD8 است، سلول‌های ایمنی که به طور معمول به بدن در از بین بردن سلول‌های آلوده یا غیرطبیعی کمک می‌کنند. هنگامی که این سلول‌ها بیش از حد فعال می‌شوند، می‌توانند به فرآیندهای التهابی مرتبط با MASH کمک کنند.

این یافته‌ها به توضیح این موضوع کمک می‌کند که چرا بیماری که در کبد متمرکز است می‌تواند به شدت تحت تأثیر رویدادهایی که در سایر قسمت‌های دستگاه گوارش رخ می‌دهند، قرار گیرد.

داروی آزمایشی روده را ترمیم می‌کند و از کبد محافظت می‌کند

محققان از طریق مجموعه‌ای از آزمایش‌ها دریافتند که DT-109 این چرخه آسیب‌زا را با بهبود محیط روده و تقویت سد محافظ روده مختل می‌کند.

در موش‌ها و میمون‌های غیرانسانی، این ترکیب سطح Clostridium perfringens و تولید آمونیاک را در روده کاهش داد. این تغییرات به تقویت پوشش روده کمک کرد و حرکت مواد میکروبی مضر به داخل بدن و پتانسیل آنها برای آسیب به کبد را محدود کرد.

نتایج به ویژه در میمون‌های غیرانسانی امیدوارکننده بود، که زیست‌شناسی کبد و جوامع میکروبی روده آنها بیشتر شبیه به انسان‌ها نسبت به موش‌ها است. در این حیوانات، DT-109 التهاب کبد را کاهش داد و شدت MASH را کاهش داد.

به طور کلی، یافته‌ها نشان می‌دهد که هدف قرار دادن فرآیندهای مضر در روده می‌تواند اثرات مفیدی در کبد ایجاد کند، حتی اگر دارو عمدتاً در سیستم گوارش عمل کند.

جیفنگ ژانگ، دکترای پزشکی، همکار و استاد تحقیقات در رشته پزشکی قلب و عروق در U-M Medical School، گفت: «DT-109 تعدیل میکروبیوت را با بازگرداندن یکپارچگی سد روده و محدود کردن جابجایی سیستمیک آمونیاک و سایر محصولات میکروبی پیش‌التهابی در محور روده-کبد متصل می‌کند.»

«ما همچنین دریافتیم که DT-109 عمدتاً در دستگاه گوارش عمل می‌کند، اما دامنه آن بسیار بیشتر است.»

محور روده-کبد به رابطه بیولوژیکی نزدیک بین دستگاه گوارش و کبد اشاره دارد. موادی که از روده جذب می‌شوند از طریق جریان خون به کبد می‌رسند و سلامت کبد را به تغییرات باکتری‌های روده و عملکرد سد روده حساس می‌کنند.

با هدف قرار دادن این ارتباط، DT-109 ممکن است راهی برای پرداختن به برخی از فرآیندهایی که باعث التهاب کبد می‌شوند، به جای تمرکز صرفاً بر آسیب‌هایی که قبلاً رخ داده‌اند، ارائه دهد.

فواید بالقوه فراتر از بیماری کبد چرب

محققان معتقدند که توانایی این ترکیب در محافظت از سد روده ممکن است آن را در برابر سایر شرایطی که شامل التهاب و اختلال متابولیک هستند، مفید کند.

تحقیقات قبلی نشان داده است که DT-109 می‌تواند تشکیل پلاک‌های آترواسکلروتیک و از رسوب کلسیم در دیواره‌های عروق جلوگیری کند.

پلاک‌های آترواسکلروتیک رسوبات چربی و سایر موادی هستند که در دیواره‌های شریان‌ها جمع می‌شوند و به طور بالقوه جریان خون را محدود کرده و خطر ابتلا به مشکلات قلبی عروقی را افزایش می‌دهند. رسوب کلسیم زمانی رخ می‌دهد که کلسیم در دیواره‌های عروق خون جمع شود و باعث انعطاف‌پذیری کمتر و کمک به بیماری‌های قلبی عروقی شود.

این یافته‌ها نشان می‌دهد که DT-109 ممکن است در نهایت کاربردهایی در درمان بیماری‌های کبد و قلبی عروقی داشته باشد، که این یک احتمال مهم است زیرا اختلالات متابولیک اغلب بر چندین اندام تأثیر می‌گذارند.

محققان همچنین علاقه‌مند هستند که آیا این ترکیب می‌تواند به افراد مبتلا به بیماری التهابی روده (IBD)، گروهی از بیماری‌های مزمن که شامل بیماری کرون و کولیت اولسراتیو است، کمک کند.

از آنجایی که مشکلات سد روده با چندین اختلال گوارشی مرتبط است، درمانی که این سد را تقویت می‌کند ممکن است فوایدی فراتر از محافظت از کبد داشته باشد. با این حال، برای تعیین اینکه آیا DT-109 در برابر این شرایط موثر است یا خیر، به تحقیقات بیشتری نیاز است.

درمانی امیدوارکننده که هنوز به آزمایش‌های انسانی نیاز دارد

علیرغم نتایج دلگرم‌کننده، DT-109 یک درمان آزمایشی باقی می‌ماند. توانایی آن در معکوس کردن MASH در مدل‌های حیوانی نشان داده شده است، اما محققان هنوز تعیین نکرده‌اند که آیا می‌تواند به طور ایمن و موثر اثرات مشابهی را در انسان‌ها ایجاد کند.

فاز بعدی تحقیق شامل ارزیابی بیشتر این ترکیب با هدف پیشرفت آن به سمت آزمایش‌های بالینی خواهد بود. این مطالعات برای تعیین ایمنی، استفاده مناسب و اثربخشی بالقوه آن در بیماران ضروری خواهد بود.

الیوت تاپر، دکترای پزشکی، مدیر آکادمیک هپاتولوژی در Michigan Medicine، گفت: «این مطالعه شواهد جدیدی در مورد پاتوژنز MASH ارائه می‌دهد و هیجان‌انگیزی در مورد یک راه درمانی برای بررسی یک بیماری که درمان آن دشوار است، ایجاد می‌کند.»

«آنچه بیماران مبتلا به MASH به آن نیاز دارند، درمانی ایمن و موثر است که قادر به بهبود سلامت کبد و قلب آنها باشد - البته ما از این تحولات هیجان‌زده هستیم.»

این کشف برجسته یک تغییر مهم در نحوه رویکرد دانشمندان به بیماری کبد چرب است. با هدف قرار دادن باکتری‌های مضر روده و بازگرداندن سد روده، محققان ممکن است بتوانند از کبد را از طریق درمانی که عمدتاً خارج از اندام عمل می‌کند، محافظت کنند.

اگر مطالعات انسانی آینده نتایج مشاهده شده در حیوانات را تأیید کند، DT-109 می‌تواند یک گزینه درمانی جدید برای بیماران مبتلا به بیماری کبد چرب شدید ارائه دهد و در عین حال به طور بالقوه عوارض قلبی عروقی را نیز برطرف کند.

تامین مالی و افشا

ینگ ژائو، اورن روم، جیفنگ ژانگ و یوجین چن به عنوان مخترع در درخواست ثبت اختراع (تری‌پپتیدها و درمان اختلالات متابولیک، قلبی عروقی و التهابی) ذکر شده‌اند.

چن همچنین مخترع DT-109 است. دانشگاه میشیگان دارای حق ثبت اختراع این ترکیب است و آن را به Diapin Therapeutics مجوز داده است. هر دو چن و دانشگاه در Diapin سهام دارند، که DT-109 را برای تحقیق تأمین کرده و توسعه آن را ادامه می‌دهد.

پروتکل مطالعه انسانی، تمام اصلاحات و فرم رضایت‌نامه آگاهانه توسط هیئت‌های بررسی نهادی در سایت‌های شرکت‌کننده تأیید شده است. این شامل بیمارستان وابسته اول دانشگاه شیان جیاوتونگ (شماره تأییدیه: XJTU1AF2023LSK330)، هیئت بررسی نهادی دانشگاه جینان (شماره تأییدیه: 2016-017) و دانشگاه هنگ کنگ/گروه بیمارستان هنگ کنگ وست (شماره تأییدیه: UW 20-700) بود.

تمام رویه‌های آزمایشی شامل میمون‌های غیرانسانی توسط کمیته مراقبت و استفاده از حیوانات آزمایشگاهی دانشگاه شیان جیاوتونگ (شماره تأییدیه: 20191278) و کمیته مراقبت و استفاده از حیوانات نهادی شرکت توسعه بیولوژیکی اسپرینگ (شماره تأییدیه: 201901) تأیید شد. این مطالعه مطابق با راهنمای ملی بهداشت برای مراقبت و استفاده از حیوانات آزمایشگاهی انجام شد.

منبع: Michigan Medicine - University of Michigan