به گزارش اطلاعات آنلاین به نقل از Nature Aging، دانشمندان کشف کرده‌اند که چرا برخی از افراد با خطر ژنتیکی بالای ابتلا به آلزایمر، تا دهه ۸۰ زندگی خود از نظر ذهنی تیز باقی می‌مانند و جهش نادری را کشف کرده‌اند که مغز را از تجمع پروتئین‌های مضر محافظت می‌کند. این یافته‌ها، راه جدید بالقوه‌ای را برای جلوگیری از آسیب اولیه مغز نشان می‌دهد و می‌تواند راه را برای درمان‌هایی هموار کند که این دفاع طبیعی را تقلید می‌کنند.
برخی افراد یکی از قوی‌ترین عوامل خطر ژنتیکی بیماری آلزایمر را دارند، اما هرگز به آن مبتلا نمی‌شوند و تا دهه ۸۰ زندگی خود از نظر ذهنی تیز باقی می‌مانند. سال‌هاست که دانشمندان در این فکر بوده‌اند که چه چیزی با وجود آسیب‌پذیری ژنتیکی افزایش‌یافته، از این افراد محافظت می‌کند.
اکنون، محققان دانشگاه کلمبیا مکانیسم بیولوژیکی را کشف کرده‌اند که می‌تواند به توضیح این مقاومت قابل توجه کمک کند. یافته‌های آنها به یک جهش ژنتیکی نادر اشاره دارد که رگ‌های خونی مغز را از آسیب محافظت می‌کند و به طور بالقوه مسیر جدیدی را به سوی درمان‌های آلزایمر باز می‌کند.
این کشف بر اساس تحقیقاتی است که این تیم دو سال پیش در مورد ژن APOE ε4 منتشر کرد؛ یک گونه ژنی که به شدت با خطر آلزایمر مرتبط است،. دانشمندان دریافتند که برخی از افراد علاوه بر حامل ژن APOE ε4 همچنین دارای یک جهش محافظتی نادر در ژن فیبرونکتین (FN1) هستند.
فیبرونکتین پروتئینی است که به پشتیبانی از ساختار بافت‌ها کمک می‌کند. با این حال، در افراد مبتلا به APOE ε4، مقادیر بیش از حد می‌تواند در اطراف رگ‌های خونی مغز تجمع یابد و به طور بالقوه یک سیستم محافظتی حیاتی معروف به سد خونی-مغزی را به خطر بیندازد. به نظر می‌رسد جهش نادر FN1 این تجمع و آسیب مرتبط با آن را محدود می‌کند.
آن کشف قبلی یک احتمال جذاب را مطرح کرد: چه می‌شود اگر دانشمندان بتوانند درمانی را توسعه دهند که محافظت ارائه شده توسط این جهش نادر را بازسازی کند؟
یک مطالعه جدید، با شناسایی چگونگی آسیب فیبرونکتین اضافی به سد محافظ مغز و آشکار کردن راه‌های بالقوه برای قطع این فرآیند، این احتمال را نزدیک‌تر می‌کند
تغییرات در فیبرونکتین می‌تواند در برابر آلزایمر محافظت کند، اما تاکنون مشخص نبود که چرا فیبرونکتین اضافی در وهله اول مضر است. این مطالعه آن مکانیسم دقیق را نشان می‌دهد و همراه با آن، ایده‌هایی برای چگونگی بازتولید آن محافظت طبیعی ارائه می‌دهد.
چگونه یک ژن خطر آلزایمر، سد خونی-مغزی را تضعیف می‌کند؟
سد خونی-مغزی به عنوان یک مرز محافظ بین جریان خون و مغز عمل می‌کند. این سد که از سلول‌های محکم متصل به هم تشکیل شده و رگ‌های خونی مغز را احاطه کرده است، به دقت تنظیم می‌کند که کدام مواد می‌توانند وارد بافت مغز شوند و در عین حال به حفظ شرایط لازم برای حذف مواد زائد بالقوه مضر کمک می‌کند.
هنگامی که این سد آسیب می‌بیند یا بیش از حد نفوذپذیر می‌شود، موادی که معمولاً از ورود آنها جلوگیری می‌شود، می‌توانند راحت‌تر وارد مغز شوند. چنین اختلالاتی ممکن است در التهاب و سایر فرآیندهای دخیل در بیماری‌های عصبی، از جمله آلزایمر، نقش داشته باشند.
برای بررسی نقش فیبرونکتین، تیم کلمبیا چندین رویکرد تحقیقاتی پیشرفته را ترکیب کرد. آنها بافت مغز انسان و مایع مغزی نخاعی، مایع شفاف اطراف مغز و نخاع، را با استفاده از تجزیه و تحلیل‌های ژنتیکی و اپی ژنتیکی برای بررسی تغییرات در DNA و فعالیت ژن بررسی کردند.
تحقیقات آنها همچنین شامل توالی‌یابی تک سلولی بود که فعالیت سلول‌های منفرد را نشان می‌دهد و تصویربرداری فضایی برای بررسی محل وقوع تغییرات بیولوژیکی در بافت‌ها. آزمایش‌های اضافی شامل مدل‌های سلول‌های بنیادی انسان، کشت‌های سه‌بعدی رگ‌های خونی و مطالعات روی ماهی زبرا و موش‌ها بود.
با وجود تنوع روش‌ها، یافته‌ها همواره به یک مکانیسم مشابه اشاره داشتند: ژن APOE ε4 تولید و تجمع فیبرونکتین را در اطراف رگ‌های خونی مغز افزایش می‌دهد.
در موش‌هایی که برای حمل APOE ε4 انسانی مهندسی شده بودند، محققان تقریباً دو برابر بیشتر از موش‌هایی که APOE ε3، نسخه رایج دیگری از این ژن، را حمل می‌کردند، فیبرونکتین را در مغز اندازه‌گیری کردند. تجمع بیشتر با شواهدی مبنی بر نشت سد خونی-مغزی همراه بود.
دانشمندان کشف کردند که فیبرونکتین چگونه باعث آسیب مغزی می‌شود
یک آزمایش شواهد بسیار مهمی ارائه داد که نشان می‌دهد فیبرونکتین چیزی بیش از تجمع ساده در رگ‌های خونی آسیب‌دیده است.
محققان فیبرونکتین انسانی را به طور خاص در آستروسیت‌ها افزایش دادند؛ سلول‌های پشتیبان تخصصی که به حفظ سد خونی-مغزی و حفظ عملکرد صحیح مغز کمک می‌کنند،.
افزایش فیبرونکتین در این سلول‌ها برای مختل کردن سد کافی بود و به آن اجازه می‌داد نفوذپذیرتر شود. برعکس، کاهش فیبرونکتین، توانایی سد را برای عملکرد طبیعی بهبود بخشید.
این نتایج شواهد تجربی ارائه دادند که فیبرونکتین اضافی می‌تواند مستقیماً در آسیب سد خونی-مغزی نقش داشته باشد، نه اینکه صرفاً در کنار آن ظاهر شود. سپس این تیم رویدادهای مولکولی مسئول آسیب را بررسی کرد.
آنها دریافتند که فیبرونکتین بیش از حد با فعال کردن سیگنال‌های غیرطبیعی از طریق اینتگرین‌ها، پروتئین‌هایی که به سلول‌ها کمک می‌کنند محیط اطراف خود را حس کرده و به آن پاسخ دهند، و آنزیمی به نام کیناز چسبندگی کانونی، در ارتباط بین سلول‌ها اختلال ایجاد می‌کند.
این سیگنال‌های غیرطبیعی شبکه‌ای از فاکتورهای رشد به نام‌های VEGF، HBEGF و IGF1 را مختل می‌کنند. اگرچه فاکتورهای رشد اغلب با رشد و ترمیم سلول مرتبط هستند، اما این مولکول‌های سیگنال‌دهنده خاص به آستروسیت‌ها و سلول‌های رگ‌های خونی نیز کمک می‌کنند تا فعالیت‌های خود را برای حفظ یک سد خونی-مغزی سالم هماهنگ کنند.
هنگامی که ارتباط آنها مختل می‌شود، این سد می‌تواند یکپارچگی خود را از دست بدهد و به طور بالقوه بافت مغز را در برابر آسیب آسیب‌پذیرتر کند.
تجزیه و تحلیل تک سلولی به محققان این امکان را داد تا این مسیر را در سلول‌های مختلفی بررسی کنند که رگ‌های خونی مغز را حفظ می‌کنند. ما الگوی بیولوژیکی یکسانی را در مدل‌های تجربی و بافت آلزایمر انسان مشاهده کردیم که این مکانیسم را به ویژه قانع‌کننده می‌کند.
شواهد مغز انسان، ارتباط آلزایمر را تقویت می‌کند
نکته مهم این است که محققان نشانه‌هایی از اختلالات بیولوژیکی مشابه را در نمونه‌های انسانی یافتند که نشان می‌دهد فرآیند شناسایی‌شده در آزمایش‌های آزمایشگاهی ممکن است در افراد حامل APOE ε4 نیز در بیماری آلزایمر نقش داشته باشد.
تجزیه و تحلیل بافت مغز و مایع مغزی نخاعی نشان داد که افزایش سطح فیبرونکتین با التهاب در آستروسیت‌ها مرتبط است.
تجزیه و تحلیل‌های ژنتیکی و تنظیم ژن نیز FN1 را به بیماری رگ‌های خونی و تغییرات مربوط به VEGFA مرتبط دانست؛ یک فاکتور رشد که نقش مهمی در حفظ سلامت رگ‌های خونی مغز دارد.
این یافته‌ها در کنار هم، شواهد متعددی را ارائه می‌دهند که فیبرونکتین اضافی را به آسیب عروقی مرتبط با APOE ε4 مرتبط می‌کند.
یک دفاع ژنتیکی نادر می‌تواند الهام‌بخش درمان‌های جدید آلزایمر باشد
پیامدهای بالقوه قابل توجه هستند زیرا APOE ε4 قوی‌ترین عامل خطر ژنتیکی رایج برای بیماری آلزایمر است. تقریباً از هر پنج نفر، یک نفر حداقل یک نسخه از این گونه ژنی را حمل می‌کند.
اگرچه حمل APOE ε4 تضمین نمی‌کند که کسی به آلزایمر مبتلا شود، اما احتمال ابتلا به این بیماری را افزایش می‌دهد. درک اینکه چرا برخی از ناقلان تحت تأثیر قرار نمی‌گیرند، می‌تواند فرصت‌های جدیدی را برای پیشگیری و درمان آشکار کند.
آخرین یافته‌ها چندین رویکرد ممکن را پیشنهاد می‌کنند
یک استراتژی می‌تواند جلوگیری از تجمع مقادیر مضر فیبرونکتین در اطراف رگ‌های خونی مغز باشد. استراتژی دیگر شامل مسدود کردن سیگنال‌های سلولی غیرطبیعی ناشی از فیبرونکتین اضافی است. احتمال سوم، بازیابی سیگنالینگ فاکتور رشد است که به آستروسیت‌ها و سلول‌های رگ‌های خونی اجازه می‌دهد تا سد خونی-مغزی را حفظ کنند.
محققان در حال حاضر از طریق آزمایش‌های آزمایشگاهی در حال بررسی این احتمالات هستند.
با این حال، تبدیل این کشف به یک درمان نیاز به دقت قابل توجهی دارد. فیبرونکتین عملکردهای اساسی را در سراسر بدن انجام می‌دهد؛ از جمله پشتیبانی از ساختار بافت و کمک به بهبود بافت‌های آسیب‌دیده. بنابراین، هر درمانی در آینده باید تجمع یا اثرات مضر آن را بدون ایجاد اختلال در این فعالیت‌های مفید هدف قرار دهد.
با شناسایی مکانیسم‌های مولکولی دخیل، دانشمندان اکنون چارچوب دقیق‌تری برای طراحی چنین درمان‌هایی دارند. این یافته‌ها همچنین ممکن است به محققان کمک کند تا تعیین کنند چه زمانی مداخلات مؤثرتر خواهند بود و چگونه می‌توان اندازه‌گیری کرد که آیا آنها با موفقیت از مغز محافظت می‌کنند یا خیر.
این مطالعه با نشان دادن اینکه چگونه فیبرونکتین در آسیب عروقی اولیه نقش دارد، اهداف درمانی جدید و راه‌های بالقوه‌ای را برای سنجش اینکه آیا درمان‌ها مؤثر هستند یا خیر، در اختیار محققان قرار می‌دهد. از نظر بالینی، این مطالعه یک عامل خطر ژنتیکی اصلی برای آلزایمر را به یک فرآیند اولیه بیماری مرتبط می‌کند که ممکن است قابل اصلاح باشد.
اگرچه این درمان‌های بالقوه همچنان در مرحله آزمایش هستند، اما این کشف مسیر جدید و امیدوارکننده‌ای را در تحقیقات آلزایمر ارائه می‌دهد. دانشمندان به جای تمرکز صرف بر آسیب‌هایی که با پیشرفت بیماری ایجاد می‌شوند، ممکن است در نهایت بتوانند یک دفاع ژنتیکی طبیعی را تولید کنند که به محافظت از مغزهای آسیب‌پذیر قبل از وقوع آسیب قابل توجه کمک می‌کند.
شمـا اولیـن نفـر هستـید کـه نظـر خـود را ثبـت مـی کنیـد.
🗩ثبـت نظر: