بیولوژیست‌های دانشگاه اورگان پروتئین‌های ماقبل تاریخ را به حیات بازگردانده‌اند، مولکول‌هایی را که قدمت آن‌ها تا 160 میلیون سال پیش می‌رسد و به طور طبیعی به میکروب‌ها حمله می‌کنند. این پروتئین‌های احیا شده می‌توانند ایده‌های جدیدی را برای درمان عفونت‌های مقاوم به آنتی‌بیوتیک، که به یک چالش بزرگ بهداشت جهانی تبدیل شده‌اند، در اختیار دانشمندان قرار دهند.
این تحقیق که در مقاله منتشر شده در PLOS Biology در 25 آگوست شرح داده شده است، تاریخچه تکاملی پپتیدها، قطعات کوتاهی از پروتئین‌ها، را تا به اولین پستانداران جفت‌بازگشتی ردیابی کرد. این گروه گسترده شامل انسان و تقریباً تمام پستانداران زنده امروزی است. آزمایش‌های آزمایشگاهی نشان داد که برخی از پپتیدهای بازسازی شده از اجداد منقرض شده در برابر باکتری‌های مقاوم به دارو مؤثرتر از برخی از نسخه‌های موجود در گونه‌های مدرن هستند.
این دفاع‌های بیولوژیکی از دست رفته می‌توانند نقاط شروع مفیدی را برای توسعه درمان‌هایی که جایگزین یا مکمل آنتی‌بیوتیک‌هایی شوند که دیگر کار نمی‌کنند، در اختیار محققان قرار دهند، به گفته مت باربر، نویسنده ارشد مطالعه و یک تکامل‌گرا در کالج هنر و علوم UO.
باربر گفت: «برای هر کسی که باکتری‌های بیماری‌زا را مطالعه می‌کند، همیشه در ذهن ما این است که آنتی‌بیوتیک‌ها یکی از مهم‌ترین پیشرفت‌ها در پزشکی در قرن بیستم هستند.» او ادامه داد: «اما باکتری‌ها، برای مدت طولانی، در حال تکامل مقاومت در برابر آن‌ها هستند.»
او ادامه داد: «قطعاً به این موضوع علاقه‌مندیم که آیا با احیا یا مهندسی برخی از پپتیدهای ضد میکروبی تقویت شده، می‌توانیم از این موارد به عنوان درمان در آینده استفاده کنیم یا خیر.»
ردیابی یک دفاع ضد میکروبی باستانی
حدود 160 میلیون سال پیش، در پایان دوره ژوراسیک، جد مشترک تمام پستانداران جفت‌بازگشتی، که جنین آن‌ها در رحم رشد می‌کند، ظاهر شد. تقریباً در همان زمان، لاکتوفرین، پروتئینی که در مرکز تحقیقات باربر قرار دارد، نیز پدیدار شد.
لاکتوفرین یک پروتئین ایمنی است که در تقریباً تمام مایعات بدن به جز خون وجود دارد، از جمله شیر مادر، اشک، بزاق، مخاط بینی و مخاط روده. یکی از وظایف اصلی آن دور نگه داشتن آهن از عوامل بیماری‌زا است. باکتری‌های داخل بدن به آهن وابسته هستند، اما لاکتوفرین به شدت به این عنصر متصل می‌شود و دسترسی میکروب‌ها را به آن بسیار دشوار می‌کند.
لاکتوفرین همچنین دفاع مستقیم خود را در برابر عوامل بیماری‌زا دارد. این حاوی یک پپتید ضد میکروبی است که قادر به آسیب رساندن به غشای باکتریایی است و ایجاد سوراخ‌هایی می‌کند که می‌تواند سلول‌ها را پاره کند.
تیتاس سیل، نویسنده اصلی مقاله و دانشجوی دکتری در آزمایشگاه باربر، گفت: «پپتیدهای ضد میکروبی بخش کلیدی از خط اول دفاع بدن هستند.» او افزود: «آن‌ها می‌توانند طیف وسیعی از عوامل بیماری‌زا را هدف قرار دهند و به دلیل قدرتشان، دانشمندان سعی کرده‌اند انواع مختلفی از آن‌ها را برای مصارف درمانی سنتز کنند.»
خویشاوندان نزدیک لاکتوفرین این توانایی کشتن باکتری‌ها را ندارند. این نشان می‌دهد که این ویژگی پس از ظهور لاکتوفرین در طول تکامل پستانداران پدیدار شده است. برای تعیین زمان توسعه این توانایی و نحوه تغییر آن در طول زمان، تیم تاریخچه تکاملی لاکتوفرین را ردیابی کرد و نسخه‌های متعلق به اجداد منقرض شده آن را بازسازی کرد.
برای باربر، این سابقه تکاملی یک بایگانی طبیعی از آزمایش‌های بیولوژیکی است که می‌تواند به محققان در توسعه ابزارهای پزشکی جدید کمک کند.
او گفت: «تکامل اساساً یک آزمایش علمی چند میلیارد ساله است، درست است؟»
او ادامه داد: «ما در حال مشاهده نتایج چیزی هستیم که کار کرده و چه چیزی کار نکرده است. با نگاه به نحوه تولید و انتخاب طبیعی صفات، می‌توانید اطلاعاتی را به دست آورید که می‌تواند برای طراحی ابزارهای ضد میکروبی جدید مفید باشد.»
بازسازی پروتئین‌ها از 160 میلیون سال پیش
برای بازآفرینی پپتید ضد میکروبی منقرض شده، سیل با مقایسه توالی‌های ژنی لاکتوفرین از گونه‌های زنده مانند انسان و گاو شروع کرد. او سپس روابط تکاملی بین این توالی‌ها را ترسیم کرد و از روش‌های آماری برای تخمین محتمل‌ترین توالی‌های ژنی حمل شده توسط اجداد مشترک آن‌ها استفاده کرد و بازسازی را به حدود 160 میلیون سال پیش گسترش داد.
این روش پیشرفته که به عنوان بازسازی توالی اجدادی شناخته می‌شود، توسط جوزف تورنتون، دانشمند سابق UO که فضای آزمایشگاه قدیمی او اکنون توسط گروه باربر اشغال شده است، پیشگام شد.
سیل ژن‌های پیش‌بینی شده را سنتز کرد و از سلول‌ها برای تولید پروتئین‌های باستانی بازسازی شده استفاده کرد. او سپس آن‌ها را در برابر چندین عامل بیماری‌زا مرتبط با بیماری‌های انسانی، از جمله سودوموناس آئروژینوزا، استافیلوکوکوس اورئوس، اشریشیا کلی و استرپتوکوکوس آزمایش کرد.
قدیمی‌ترین پپتیدهای ضد میکروبی احیا شده قادر به مختل کردن غشاهای باکتریایی بودند، اما باکتری‌ها ظاهراً آسیب را ترمیم کرده و در برابر قرار گرفتن در معرض پپتیدها زنده ماندند. نسخه‌های بازسازی شده از اجداد پستانداران اخیر، که قدمت آن‌ها به چند میلیون سال پیش می‌رسد، به طور فزاینده‌ای مؤثرتر شدند. در برخی موارد، آن‌ها بهتر از پپتیدهای انسانی مدرن عمل کردند.
یک جهش تغییر عمده‌ای ایجاد کرد
محققان بخش عمده‌ای از این افزایش پتانسیل را به یک تفاوت ساختاری بسیار کوچک نسبت دادند. یک جهش واحد در زنجیره اسیدهای آمینه، بلوک‌های سازنده پروتئین، برای ایجاد پپتید ضد میکروبی به طور قابل توجهی مؤثرتر کافی بود.
باربر گفت: «نکته شگفت‌انگیز و غیرمنتظره این بود که تغییرات کوچک در این دامنه‌ها می‌توانند اثرات بزرگی داشته باشند.» او افزود: «آزمایش‌های بالینی با استفاده از مشتقات پپتیدهای لاکتوفرین انسانی برای درمان عفونت‌ها انجام شده است. اما چندین مورد وجود داشت که (سیل) نشان داد که برای افزایش فعالیت این پپتیدها فراتر از نسخه‌های انسانی، به تغییرات زیادی نیاز ندارید.»
باربر و سیل هشدار می‌دهند که پپتیدهای ضد میکروبی احیا شده به زودی به داروهای جدید تبدیل نخواهند شد. بر خلاف آنتی‌بیوتیک‌های معمولی، این پپتیدها کمتر از نظر ساختاری پایدار هستند و به سرعت در داخل بدن تجزیه می‌شوند.
با این حال، بازسازی تاریخچه تکاملی آن‌ها می‌تواند استراتژی‌های مفیدی را برای طراحی درمان‌های آینده آشکار کند. با یادگیری نحوه تغییر پپتیدهای ضد میکروبی در طول میلیون‌ها سال، محققان ممکن است بتوانند رویکردهای جدیدی ایجاد کنند که مقاومت در برابر آن‌ها را برای عوامل بیماری‌زا دشوارتر کند.
او گفت: «مشابه آنتی‌بیوتیک‌ها، عوامل بیماری‌زا نیز قادر خواهند بود در برابر پپتیدهای ضد میکروبی تکامل یابند.» او افزود: «اما اگر بتوانیم درک کنیم و پیش‌بینی کنیم که چگونه در برابر این مولکول‌ها مقاوم می‌شوند، امیدواریم بتوانیم راه‌های بهتری برای هدف قرار دادن آن‌ها یا توسعه درمان‌های ترکیبی که به طور مؤثرتری از مقاومت جلوگیری می‌کنند، پیدا کنیم.»
این تحقیق توسط موسسات ملی بهداشت تأمین مالی شد.
شمـا اولیـن نفـر هستـید کـه نظـر خـود را ثبـت مـی کنیـد.
🗩ثبـت نظر: