داروی ویتامین D می‌تواند سپر محافظتی سرطان پانکراس را بشکند

یک کارآزمایی بالینی کوچک نشان می‌دهد که یک آنالوگ ویتامین D می‌تواند به تضعیف یکی از سخت‌ترین دفاع‌های سرطان پانکراس کمک کند. Credit: AI/ScienceDaily.com

این مطالعه که در Nature Cancer منتشر شد، شامل بیمارانی بود که مبتلا به سرطان پانکراس متاستاتیک و درمان نشده بودند. شرکت کنندگان شیمی درمانی استاندارد را به تنهایی یا همراه با پاریکالسی تول، یک آنالوگ ویتامین D که قبلاً توسط FDA برای مصارف پزشکی دیگر تأیید شده بود، دریافت کردند.

مهم نیست که پاریکالسی تول به صورت خوراکی یا وریدی تجویز شود، محققان دریافتند که می‌توان آن را به طور کلی به طور ایمن با شیمی درمانی ترکیب کرد. این دارو همچنین فعال شدن فیبروبلاست‌ها را در ریزمحیط تومور کاهش داد و شواهدی در بیماران ارائه کرد که از یافته‌های اولیه مطالعات آزمایشگاهی سالک پشتیبانی می‌کرد.

اگرچه این کارآزمایی برای تعیین اینکه آیا درمان نتایج سرطان پانکراس را بهبود می‌بخشد یا خیر طراحی نشده بود، محققان نشانه‌های امیدوارکننده‌ای را مشاهده کردند. بیمارانی که پاریکالسی تول را همراه با شیمی درمانی دریافت کردند، پاسخ‌های بیشتری به درمان داشتند و احتمال بیشتری داشت که پس از یک سال عاری از پیشرفت بیماری بمانند. کسانی که تومورهایشان سطح بالایی از گیرنده ویتامین D داشت و پاریکالسی تول دریافت کردند، طولانی‌ترین بقای کلی را نیز داشتند.

"این مطالعه واقعاً رویکرد جدیدی را برای شکستن مقاومت درمانی در سرطان پانکراس ارائه می‌دهد،" می‌گوید رونالد ایوانز، دکترا، نویسنده همکار این مطالعه، استاد و رئیس صندلی March of Dimes در زیست شناسی مولکولی و رشدی در سالک. "با استفاده از آنالوگ‌های ویتامین D برای درگیر کردن سیستم طبیعی بدن برای کاهش پاسخ‌های فیبروتیک و التهابی، می‌توانیم درمان‌های دیگر را قادر سازیم تا کار خود را انجام دهند." چگونه تحقیقات ویتامین D منجر به یک کارآزمایی سرطان شد ایوانز سوپر خانواده گیرنده هسته‌ای را کشف کرد، یک کلاس اصلی از مولکول‌ها که شامل گیرنده ویتامین D می‌شود. گیرنده‌های هسته‌ای به موادی مانند هورمون‌ها، ویتامین‌ها و لیپیدها پاسخ می‌دهند و سپس با روشن و خاموش کردن ژن‌ها بر رفتار سلولی تأثیر می‌گذارند. حدود 13 درصد از تمام داروهای تأیید شده توسط FDA در حال حاضر با هدف قرار دادن گیرنده‌های هسته‌ای کار می‌کنند.

تحقیقات اولیه ایوانز و همکارانش همچنین نشان داد که گیرنده ویتامین D به تنظیم فیبروبلاست‌ها در کبد و پانکراس در مدل‌های پیش بالینی کمک می‌کند. فیبروبلاست‌ها سلول‌های بافت همبند هستند که می‌توانند به ساختار محافظ متراکم اطراف تومورهای پانکراس و برخی از سرطان‌های دیگر کمک کنند.

این مطالعات سطح بالایی از گیرنده ویتامین D را در گروه‌های کمیاب فیبروبلاست‌ها که در بافت‌ها زندگی می‌کنند، یافت. این گیرنده همچنین به نظر می‌رسید نقش مهمی در حفظ سلامت و ثبات بافت طبیعی دارد.

محققان سالک همچنین نشان دادند که اشکال مصنوعی ویتامین D، از جمله پاریکالسی تول، می‌توانند فیبروز کبد و پانکراتیت را در مدل‌های تجربی مسدود کنند. این ترکیبات برای مقاومت در برابر فرآیند طبیعی که به طور معمول ویتامین D را تجزیه می‌کند، طراحی شده‌اند.

برنامه‌ریزی مجدد محیط اطراف تومورهای پانکراس سرطان پانکراس به دلیل ایجاد یک پاسخ فیبروتیک به ویژه قوی شناخته شده است، بنابراین ایوانز و تیمش بررسی کردند که آیا آنالوگ‌های ویتامین D می‌توانند محیط اطراف تومورهای پانکراس را تغییر دهند یا خیر.

نتایج آنها آنها را شگفت زده کرد. در مدل‌های سرطان پانکراس، آنالوگ‌های ویتامین D توانستند فعال شدن فیبروبلاست‌های مرتبط با سرطان را معکوس کنند. این تغییر با پاسخ‌های قوی‌تر به شیمی درمانی همراه بود.

این کار به ایجاد یک روش تفکر متفاوت در مورد درمان سرطان پانکراس کمک کرد. به جای تمرکز صرف بر کشتن سلول‌های سرطانی به طور مستقیم، محققان می‌توانستند سعی کنند بافت اطراف را که از تومور پشتیبانی و از آن محافظت می‌کند، برنامه‌ریزی مجدد کنند.

آزمایش این استراتژی در بیماران بر اساس یافته‌های سالک، برایان وولپین، دکترا، MPH، و کیمبرلی پرز، دکترا، در موسسه دانا فاربر سرطان با تیم ایوانز همکاری کردند تا یک مطالعه بالینی تصادفی متمرکز در درجه اول بر ایمنی را رهبری کنند.

این کارآزمایی 36 نفر را که مبتلا به سرطان پانکراس متاستاتیک و درمان نشده بودند، ثبت نام کرد. شرکت کنندگان شیمی درمانی استاندارد (جمسیتابین به اضافه ناب پاکلیتاکسل) را همراه با دارونما، پاریکالسی تول وریدی یا پاریکالسی تول خوراکی دریافت کردند.

پاریکالسی تول در حال حاضر توسط FDA برای پیشگیری و درمان هیپرپاراتیروئیدیسم ثانویه در افراد مبتلا به بیماری مزمن کلیوی تأیید شده است.

هدف اصلی این مطالعه تعیین اینکه آیا افزودن پاریکالسی تول به شیمی درمانی ایمن است یا خیر بود. به طور کلی، این ترکیب به طور ایمن تجویز شد. با این حال، پنج نفر از 12 بیماری که پاریکالسی تول خوراکی دریافت کردند، سطح کلسیم بالایی در خون خود ایجاد کردند. محققان توانستند این عارضه جانبی را با کاهش‌های استاندارد دوز مدیریت کنند.

آنالوگ ویتامین D سلول‌های پشتیبان تومور را تغییر می‌دهد هدف اصلی دیگر تعیین اینکه آیا پاریکالسی تول در واقع تغییرات قابل اندازه‌گیری در داخل تومورها ایجاد می‌کند یا خیر بود.

محققان نمونه‌برداری را زمانی که بیماران وارد مطالعه شدند و دوباره پس از چهار تا شش هفته درمان جمع‌آوری کردند. سپس آنها از تکنیک‌های پیشرفته ایمونوفلورسانس چندگانه و رونویسی فضایی برای بررسی تغییرات در سلول‌های سرطانی و سایر سلول‌های موجود در محیط تومور استفاده کردند.

پاریکالسی تول فعال شدن فیبروبلاست‌ها را در داخل تومورها کاهش داد (اما نه تعداد کلی آنها). همچنین نفوذ سلول‌های T را افزایش داد، سلول‌های ایمنی که معمولاً از ورود به تومورهای پانکراس جلوگیری می‌کنند.

این نتایج از این ایده پشتیبانی می‌کند که پاریکالسی تول می‌تواند ریزمحیط تومور را بازسازی کند و به طور بالقوه شرایط اطراف سرطان را کمتر محافظت کند.

سیگنال‌های درمانی امیدوارکننده در یک کارآزمایی کوچک این مطالعه برای مقایسه اثربخشی درمان‌ها یا تعیین اینکه آیا پاریکالسی تول بقا را افزایش می‌دهد یا خیر طراحی نشده بود. با این حال، محققان تفاوت‌های قابل توجهی بین گروه‌ها مشاهده کردند.

در میان 24 بیماری که پاریکالسی تول دریافت کردند، 10 نفر پاسخ جزئی به درمان داشتند که برابر با 42 درصد بود. تنها یک نفر از 12 بیماری که دارونما دریافت کردند، پاسخ جزئی داشت که برابر با 9 درصد بود.

پنج بیمار در گروه‌های پاریکالسی تول نیز پس از یک سال عاری از پیشرفت بیماری باقی ماندند. هیچ یک از بیماران در گروه دارونما این کار را نکردند.

محققان سرنخ مهم دیگری را نیز یافتند وقتی که سطح گیرنده ویتامین D را در داخل تومورها بررسی کردند. این سطوح در بین بیماران بسیار متفاوت بود و به نظر می‌رسید با نتایج درمان مرتبط است.

بیمارانی که سطح بالایی از گیرنده ویتامین D داشتند و پاریکالسی تول دریافت کردند، به شیمی درمانی بهتر پاسخ دادند و طولانی‌ترین بقای کلی را پس از درمان داشتند.

چرا سرطان پانکراس درمان آن بسیار دشوار است سرطان پانکراس همچنان یکی از چالش برانگیزترین سرطان‌ها برای درمان موفقیت آمیز است. شیمی درمانی می‌تواند بیماری را در برخی افراد کند کند، اما نتایج همچنان ضعیف است و محیط اطراف تومور تصور می‌شود نقش مهمی در مقاومت درمانی داشته باشد.

تومورهای پانکراس اغلب در بافت همبند متراکم غنی از فیبروبلاست‌ها پیچیده شده‌اند. این بافت می‌تواند یک مانع فیزیکی ایجاد کند که رسیدن داروهای سرطان به سلول‌های تومور را دشوارتر می‌کند. همچنین می‌تواند یک محیط سرکوب کننده ایمنی ایجاد کند که توانایی سیستم ایمنی برای حمله به سرطان را محدود می‌کند.

با تغییر این محیط محافظ به جای هدف قرار دادن صرف سلول‌های سرطانی، آنالوگ‌های ویتامین D می‌توانند راهی برای موثرتر کردن درمان‌های دیگر ارائه دهند.

کارآزمایی‌های بزرگتر سرطان پانکراس مورد نیاز است محققان می‌گویند این نتایج پایه‌ای برای کارآزمایی‌های بالینی بزرگتر فراهم می‌کند که می‌توانند به طور مستقیم آزمایش کنند که آیا ترکیب آنالوگ‌های ویتامین D با شیمی درمانی یا سایر درمان‌های سرطان بقا را بهبود می‌بخشد یا خیر.

مطالعات آینده همچنین باید تعیین کنند که آیا میزان گیرنده ویتامین D موجود در یک تومور قبل از درمان می‌تواند به طور قابل اعتمادی پیش‌بینی کند که کدام بیماران به احتمال زیاد از درمان‌های شامل آنالوگ‌های ویتامین D سود می‌برند.

"این مطالعه یک گام مهم رو به جلو برای استفاده از یک آنالوگ ویتامین D به عنوان یک درمان بازسازی استرومال است که می‌تواند مقاومت درمانی را در پانکراس غلبه کند،" می‌گوید پرز. "این بر اساس تحقیقات اساسی پایه‌ای در موسسه سالک ساخته شده است، یافته‌های پیش بالینی را در بیماران تأیید می‌کند و نقشه راهی را برای مطالعات آینده فراهم می‌کند که ممکن است روزی یک استاندارد درمانی جدید ایجاد کند."